Hronisks vīrusu hepatīts C pieaugušajiem. RBV ietekme uz ārstēšanas drošību

Optimālas perorālo līdzekļu kombinācijas C hepatīta vīrusa izskaušanai: ribavirīna loma

Kristofs Hezode 1,*, Žans Pjērs Bronovickis 2

1 Hepatoloģijas un gastroenteroloģijas nodaļa, Hopital Henri Mondor, AP-HP, Universite Paris-Est, INSERM U955, Creteil, Francija; 2 Hepatoloģijas un gastroenteroloģijas nodaļa, Centre Hospitalier Universitaire de Nancy, Universite de Lorraine, INSERM U954, Vandoeuvre-les-Nancy, Francija

abstrakts

Mūsdienīgas, pilnībā perorālas interferonu nesaturošas shēmas nodrošina ilgstošu virusoloģisko reakciju (SVR) 90% gadījumu un samazina ārstēšanas ilgumu līdz 12 nedēļām. lielākajai daļai pacientu ar hronisku C hepatītu, tostarp pacientiem ar un bez aknu cirozes, kas iepriekš nav ārstēti un jau saņem terapiju. Ir daudzas tiešas darbības pretvīrusu zāļu (DAA) kombinācijas, kas var sasniegt optimālu terapijas efektivitātes un drošības līdzsvaru. Katru no šīm shēmām var mainīt dažādos veidos, tostarp izmantojot ribavirīnu (RBV). Lietojot kombinācijas, kuru pamatā ir sofosbuvīrs (SOF), RBV lietošana ir saprātīga šādās situācijās: pacientiem, kas inficēti ar C hepatīta vīrusa (HCV) 1. genotipu, kuri jau ir saņēmuši ārstēšanu un kuriem ir aknu ciroze vai dekompensēta ciroze, un pacientiem, kas inficēti ar HCV 3. genotipu, ar aknu cirozi. Šādās situācijās RBV pievienošana var samazināt ārstēšanas ilgumu līdz 12 nedēļām. vairumā gadījumu, kas noved pie tā izmaksu samazināšanās. Vēl ir jānoskaidro nepieciešamība pēc RBV pacientiem ar cirozi, kuri tiek ārstēti ar SOF un simepreviru. RBV ieteicams lietot visiem HCV 1a genotipa pacientiem, kuri saņem trīs DAA kombināciju: paritaprevīrs/ritonavīrs, ombitasvīrs, dasabuvīrs. Kopumā RBV pievienošana dažādām DAA kombinācijām nedaudz palielina anēmijas risku. Tomēr smaga anēmija ir reti sastopama un labi reaģē uz RBV devas samazināšanu, neietekmējot SVR.

Praksē, tā kā RBV ir lēts un labi panesams kombinācijā ar interferonu nesaturošām shēmām, tas joprojām ir efektīvs līdzeklis C hepatīta shēmu uzlabošanai un to rezultātu optimizēšanai.

Atslēgvārdi: ribavirīns, tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi, bez interferona, sofosbuvīrs.

Saīsinājumi: ASV, asunaprevir; APRI - aspartātaminotransferāzes/trombocītu indekss; DCV - daclatasvir; HCV - C hepatīta vīruss; IFN - interferons; LDV - ledipasvīrs; PegIFN - peginterferons; RBV - ribavirīns; SMV - simeprevīrs; SOF - sofosbuvir; GFT - guanozīna trifosfāts; IMPDH - inozīna monofosfāta dehidrogenāze; DAA - tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi; SVR - ilgstoša virusoloģiskā reakcija; CHC - hronisks C hepatīts.

Ievads

Hronisks C hepatīts (CHC) rodas ar progresējošu aknu bojājumu, kas var izraisīt cirozes un hepatocelulāra vēža attīstību. Saskaņā ar pašreizējām aplēsēm aptuveni 130–150 miljoni cilvēku cieš no CHC, un mirstības līmenis ir 350 000 gadījumu gadā. Līdz šim ir identificēti 7 C hepatīta vīrusa (HCV) genotipi, no kuriem 1. genotips ir visizplatītākais visā pasaulē.

Pašreizējā CHC ārstēšana ir sofosbuvirs (SOF), uridīna nukleotīda analogs, kas inhibē nestrukturālo proteīna polimerāzi 5B (NS5B) un tiek lietots kombinācijā ar citām zālēm, tostarp pegilētu interferonu (PegIFN), ribavirīnu (RBV) un tiešo. iedarbīgi pretvīrusu līdzekļi (PPPD). Interferonu nesaturošu shēmu lietošana, pamatojoties uz SOF, izraisa ilgstošas virusoloģiskās atbildes reakcijas (SVR) biežuma palielināšanos par vairāk nekā 90%, ņemot vērā ārstēšanas ilguma samazināšanos (≥ 12 nedēļas). Citu interferonu nesaturošu shēmu apstiprināšana tiek gaidīta, pamatojoties uz III fāzes pētījumu rezultātiem, kas ir atzīti par tikpat efektīviem kā bezinterferonu shēmas, kas satur SOF.

Kombinētā terapija ar RBV ir ievērojami palielinājusi atbildes reakciju uz PegIFN, novēršot recidīvus. RBV ir bijusi svarīga sastāvdaļa shēmās, kuru pamatā ir PegIFN un kas ietver pirmās paaudzes proteāzes inhibitorus, ko izmanto, lai novērstu virusoloģisku izrāvienu vai recidīvu, taču dati no II fāzes pētījumiem, kuros pētītas DAA saturošas interferonu nesaturošas shēmas, liecina, ka RBV iekļaušana shēmā nav nepieciešama. vienmēr . Lai gan RBV ir mazāk toksisks, ja nav PegIFN, tas ir teratogēns un izraisa hemolītisko anēmiju. Tāpēc šī pārskata mērķis bija identificēt pacientu grupas, kurām joprojām ir ieteikumi par RBV lietošanu kā daļu no dažādām DAA shēmām, kuras pašlaik ir apstiprinātas vai kuras ir paredzēts apstiprināt tuvākajā nākotnē.

Ribavirīna darbības mehānisms

Inficēto šūnu izzušana (izārstēšana) pretvīrusu terapijas fona apstākļos notiek daudzu parametru ietekmē, no kuriem dažus var modificēt, lai optimizētu atbildes reakciju uz ārstēšanu. Tie ietver zāļu kombinācijas pretvīrusu efektivitāti, ārstēšanas ilgumu un RBV lietošanu. Tādējādi pacientiem ar lēnu līknes samazināšanos otrajā fāzē (piemēram, pacientiem ar nelabvēlīgu IL28B genotipu, aknu cirozi, HCV 3. vai 1a genotipu utt.) ir nepieciešama shēma ar izteiktāku pretvīrusu efektivitāti uz atbilstošu periodu. no laika. Turklāt RBV lietošana var būt efektīva gan ārstēšanas ilguma samazināšanai, gan SVR palielināšanai noteiktā terapijas laikā. Tas ir saistīts ar vēl nezināma mehānisma izraisītu RBV vīrusu slodzes samazināšanas otrās fāzes paātrināšanos pacientiem, kuri ir sasnieguši efektīvu vīrusu nomākšanu ar shēmām, kas nesatur interferonu.

Ir konstatēts, ka RBV var izraisīt izteiktu, mērenu vai pārejošu pretvīrusu efektu ievērojamai daļai pacientu, kuri to saņem monoterapijā. Turklāt uz RBV monoterapijas fona tika novērota alanīna aminotransferāzes līmeņa pazemināšanās serumā, kas nebija atkarīga no zāļu pretvīrusu aktivitātes. Ir ierosināti vairāki iespējamie mehānismi tiešai vīrusa RNS polimerāzes nomākšanai, izmantojot zāles. Tomēr RBV monoterapijas mērenā pretvīrusu iedarbība in vivo padara šo hipotēzi (tiešu RNS polimerāzes inhibīciju) maz ticamu. Ir ierosināts, ka RBV pretvīrusu aktivitāte ir saistīta ar guanozīna trifosfāta intracelulāro krājumu izsīkumu, ko izraisa inozīna monofosfāta dehidrogenāzes (IMPDH) nomākšana zāļu iedarbībā. Tomēr citi spēcīgi specifiski IMPDH inhibitori, ko lieto atsevišķi vai kombinācijā ar RBV vai IFN, būtiski neietekmē HCV replikāciju CHC pacientiem. Tas liecina, ka IMPDH nomākšana nav saistīta ar RBV pretvīrusu aktivitāti. Ar HCV inficētiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar RBV, RBV mutagēno īpašību koncepcija, kas noved pie "kļūdu katastrofas", ti, mutantu variantu izplatības pārtraukšanas kvazisugās un rašanos paaudzes. ir pētītas arī dzīvotnespējīgas vīrusu populācijas. Tomēr ir iegūti pretrunīgi rezultāti. Tomēr nesen tika veikts pētījums, kurā RBV izraisīto mutāciju analīze tika veikta, izmantojot ļoti jutīgu dziļās sekvencēšanas metodi. Šajā pētījumā tika konstatēts, ka RBV ir mutagēns pret HCV, izraisot nukleotīdu aizstāšanu, kas varētu izskaidrot RBV pretvīrusu aktivitāti. Bet RBV izraisītā mutaģenēze neizskaidro bioķīmiskās reakcijas attīstību. Visbeidzot, hipotēze, ka RBV var darboties kā stimulējošs faktors IFN signalizācijai, palielinot IFN stimulēto gēnu indukciju, in vivo nav apstiprināta. Tādējādi neatbilstība starp pretvīrusu un bioķīmisko reakciju uz RBV liecina, ka RBV var darboties, izmantojot dažādus mehānismus. Tajā pašā laikā zāļu tiešā pretvīrusu iedarbība daļēji ir saistīta ar tā mutagēnajām īpašībām, un netiešā bioķīmiskā iedarbība tiek realizēta, izmantojot nezināmu mehānismu.

RBV ietekme uz ārstēšanas efektivitāti ar HCV 1. genotipu inficētiem pacientiem bez cirozes

Režīmi, kuru pamatā ir Sofosbuvir

In vitro tika pierādīta izteikta SOF pangenotipiskā aktivitāte pret HCV (genotipi 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a un 6a) koncentrācijās, kas nomāca vīrusa replikāciju par 50%, kas vienāda ar 0,014–0,11 µmol. In vitro pētījumi, izmantojot zāļu kombinācijas, ir pierādījuši aditīvu mijiedarbību starp SOF un IFN. SOF un RBV kombinācijai tika konstatēta tikai neliela sinerģija. Tomēr II fāzes ELECTRON pētījumā visi 10 iepriekš neārstēti pacienti, kuri bija inficēti ar HCV 2. un 3. genotipu un saņēma SOF + RBV terapiju 12 nedēļas, sasniedza SVR līdz 24. nedēļai (SVR24). Vēl 10 iepriekš neārstēti pacienti, kuri bija inficēti ar HCV 2. un 3. genotipu, saņēma SOF monoterapiju 12 nedēļas, un tikai 6 no viņiem sasniedza SVR24. Šajā grupā visiem 10 pacientiem bija ātra atbildes reakcija un nenosakāms HCV RNS līmenis līdz 4. ārstēšanas nedēļai, kas saglabājās visu atlikušo ārstēšanas periodu. 4 pacientiem pēc ārstēšanas pabeigšanas attīstījās recidīvs. Neskatoties uz pētījuma ierobežoto statistisko nozīmīgumu nelielā izlases lieluma dēļ, šie rezultāti izceļ RBV svarīgo lomu recidīvu novēršanā un pretvīrusu atbildes reakcijas uzturēšanā.

sofosbuvirs un ribavirīns

Neatkarīgā pētījumā SOF tika novērtēts kombinācijā ar RBV 24 nedēļas. neārstētiem pacientiem, kas inficēti ar HCV 1. genotipu. Pētījuma otrajā daļā 50 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu SOF kombinācijā ar RBV, kas tika ievadīts atkarībā no ķermeņa svara vai mazā devā 600 mg dienā. SVR24 rādītājs bija 68% pacientiem, kuri tika ārstēti ar RBV, pamatojoties uz ķermeņa masu, un tikai 48% pacientiem, kuri tika ārstēti ar mazu RBV devu. Tomēr, ņemot vērā zemo izmaksu un ieguvumu attiecību, šī stratēģija nav ieteicama pacientiem, kas inficēti ar HCV 1. genotipu.

Sofosbuvir un ledipasvir

Trīs III fāzes pētījumos tika novērtēta SOF kombinācija ar ledipasvīru (LDV) (NS5A inhibitors) ar un bez RBV (1000 mg dienā pacientiem, kas sver mazāk par 75 kg, un 1200 mg dienā pacientiem, kas sver 75 kg vai vairāk). dažādās pacientu grupās, kas inficētas ar HCV 1. genotipu (1. tabula). Svarīgi, ka šajos pētījumos nebija pietiekami daudz iespēju salīdzināt atbildes reakciju uz shēmām ar un bez RBV vai ārstēšanas efektivitāti 12. un 24. nedēļā. Iepriekš neārstētiem pacientiem bez cirozes, kas inficēti ar HCV 1. genotipu, SOF + LDV režīms 8 nedēļas. bija tikpat efektīva kā SOF + LDV ar RBV 8 nedēļas. un SOF + LDV režīms 12 nedēļas. SVR rādītājs bija attiecīgi 94% pret 93% pret 95%. Neārstētiem pacientiem ar aknu cirozi vai bez tās, kas inficētas ar HCV 1. genotipu, SOF + LDV režīms 12 nedēļas. bija tikpat efektīva kā SOF + LDV ar RBV 12 nedēļas. un SOF + LDV vai SOF + LDV + RBV 24 nedēļas. (attiecīgi 99 pret 97 pret 98 pret 99%). Pacientiem bez cirozes RBV papildināšana neietekmēja SVR. Trešajā pētījumā tika novērtēta to pašu shēmu efektivitāte kā pirmajos 2 pētījumos, bet iepriekš ārstētiem pacientiem ar cirozi vai bez tās. SVR rādītāji bija līdzīgi ar un bez RBV (attiecīgi 96% un 99% 12 un 24 nedēļas) un bez tā (attiecīgi 94% un 99% 12 un 24 nedēļas). Pacientiem bez cirozes RBV lietošana neietekmēja SVR. Pamatojoties uz iepriekš minēto, pacientiem bez aknu cirozes, kas inficēti ar HCV 1. genotipu, var lietot SOF un LDV bez RBV.

Sofosbuvir un daclatasvir

Daclatasvir (DCV) ir spēcīgs pangenotipisks NS5A inhibitors ar pretvīrusu aktivitāti pret HCV 1.–6. genotipu, ko lieto kombinācijā ar SOF CHC ārstēšanai. Šīs kombinācijas (SOF + DCV) efektivitāte ar un bez RBV (1000 mg dienā pacientiem, kas sver mazāk par 75 kg un 1200 mg dienā pacientiem, kuru ķermeņa masa ir 75 kg vai vairāk) ir pētīta galvenokārt pacientiem bez aknu cirozes, kas inficēti ar 1. genotipa vīruss. Pacienti tika randomizēti grupās, kas 12 nedēļas saņēma SOF + DCV ar un bez RBV. (82 iepriekš neārstēti pacienti) vai 24 nedēļas. (41 pacients, kurš iepriekš bija ziņojis par terapeitisku neveiksmi terapijas laikā ar telapreviru vai bocepreviru kombinācijā ar IFN un RBV). Neārstētiem pacientiem SVR12 rādītāji bija attiecīgi 100% un 95% SOF + DCV un SOF + DCV + RBV grupās. Pacientu grupā, kam iepriekš bijusi viroloģiska proteāzes inhibitoru terapijas neveiksme, SVR12 rādītāji bija attiecīgi 100% un 95% SOF + DCV un SOF + DCV + RBV grupās. Nekontrolētā pacientu grupā reālajā klīniskajā praksē SVR4 rādītājs bija 100% 20 pacientiem ar smagu fibrozi (bet bez cirozes, fibrozes stadijas, pamatojoties uz neinvazīviem marķieriem), inficētiem ar HCV 1. genotipu un kuri saņēma SOF + DCV bez RBV 12 nedēļas. . Tā kā ar šo shēmu ārstēto pacientu skaits ir neliels, nevar izdarīt galīgus secinājumus par RBV papildināšanas efektivitāti. Tomēr šie provizoriskie rezultāti liecina, ka šai kombinācijai nav nepieciešams pievienot RBV.

Sofosbuvirs un simeprevīrs

COSMOS pētījumā SOF un simeprevīra (SMV), proteāzes inhibitora, kombinācijas efektivitāte ar vai bez RBV 12 vai 24 nedēļas. tika novērtēts pacientiem bez smagas fibrozes, inficētiem ar HCV 1. genotipu, kuri iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu vai nav sasnieguši atbildes reakciju uz iepriekšējo terapiju. SVR12 tika sasniegts 98 (91%) no 108 pacientiem, kuri tika ārstēti ar RBV, un 56 (95%) no 59 pacientiem, kas nebija ārstēti ar RBV. SVR12 rādītāji bija līdzīgi neatkarīgi no iepriekšējās terapijas statusa (38 no 40 pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma atbildes reakciju) un ārstēšanas ilgumu (77 no 82 pacientiem pēc 12 nedēļu terapijas pret 77 no 85 pacientiem pēc 24 nedēļu terapijas). terapija). Ne RBV, ne terapijas ilgums nepārprotami neietekmēja SVR rādītājus pacientiem, kuri sākotnēji bija inficēti ar HCV ar Gln80Lys polimorfismu. Augsts SVR līmenis bija pacientiem, kuri bija inficēti ar HCV genotipu 1a, neatkarīgi no Gln80Lys polimorfisma klātbūtnes sākotnējā līmenī, kā arī pacientiem, kuri bija inficēti ar HCV genotipu 1b. Šie rezultāti tika apstiprināti III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem bez cirozes. Tādējādi šķiet, ka RBV pievienošana nepalielina terapijas efektivitāti pacientiem bez smagas fibrozes neatkarīgi no iepriekšējās terapijas statusa vai HCV apakštipa. Šo kombināciju var ieteikt kā RBV brīvu shēmu visiem pacientiem, kas inficēti ar HCV 1. genotipu, īpaši pacientiem bez cirozes.

Uz Paritaprevīru balstītas shēmas

AbbVie shēma ietver paritaprevīru (agrāk ABT-450)/ritonavīru ar fiksētas devas ombitasvīru (agrāk ABT-267) vienā zāļu formā un dasabuvīru (agrāk ABT-333) (3-DAA) ar RBV ķermeni (1000). mg / dienā pacientiem, kas sver mazāk par 75 kg, un 1200 mg / dienā pacientiem, kas sver 75 kg vai vairāk), vai bez tā. Paritaprevīru, HCV NS3/4A proteāzes inhibitoru ar nanomolāru potenciālu in vitro, ievada vienlaikus ar nelielām ritonavīra (paritaprevīra/ritonavīra) devām, CYP3A4 inhibitoru, kam pašam nav pretvīrusu aktivitātes. Ombitasvīrs ir HCV NS5A inhibitors ar pikomolāru iedarbību in vitro, un dasabuvirs ir HCV NS5B RNS polimerāzes inhibitors ar nanomolāru iedarbību in vitro. Četros III fāzes pētījumos tika pētīta 3-DAA shēmas efektivitāte dažādās pacientu grupās, kas inficētas ar 1. genotipu HCV, tostarp pacientiem bez cirozes, kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu, un pacientiem bez cirozes, kuri iepriekš bija saņēmuši PegIFN un RBV terapiju (2. ). Ir svarīgi atzīmēt, ka šajos pētījumos nebija pietiekami daudz iespēju salīdzināt atbildes reakciju uz terapiju ar un bez RBV.

Placebo kontrolētajā pētījumā piedalījās 631 pacients bez cirozes, inficēti ar HCV 1. genotipu un iepriekš nebija ārstēti. Šajā pētījumā uz terapijas fona saskaņā ar 3-DAA + RBV shēmu 12 nedēļas. bija augsts SVR12 rādītājs 96,2% (455 no 473). Šis rādītājs bija gandrīz vienāds pacientiem, kuri bija inficēti ar HCV genotipu 1a (95,3%; 307 no 322) un 1b (98%; 148 no 151). Pamatojoties uz šiem datiem, tika izstrādāti 2 lieli III fāzes pētījumi, lai novērtētu RBV ietekmi kombinācijā ar 3-DAA, lietojot 12 nedēļas. par terapijas efektivitāti un drošību pacientiem bez aknu cirozes, inficētiem ar HCV genotipu 1a vai 1b un kuri iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu. Šajos pētījumos pacientiem, kuri bija inficēti ar HCV genotipu 1b, attiecīgi ar RBV pievienošanu un bez tā, tika iegūti augsti SVR12 rādītāji 99,5 (209 no 210) un 99,0% (207 no 209). Tas liecina, ka RBV nepalielina atbildes reakciju pacientiem ar 1b genotipa HCV infekciju, ļaujot viņiem izmantot shēmu bez RBV. Pacientiem, kas inficēti ar HCV 1.a genotipu, tika novērots augsts SVR rādītājs gan ar, gan bez RBV (97%; 97 no 100) (90,2%; 185 no 205). Ne-RBV grupai bija augstāks virusoloģiskās neveiksmes rādītājs (7,8% pret 2,0%). Atšķirība starp grupām liecina, ka RBV veicina ārstēšanas efektivitātes paaugstināšanos pacientiem, kas inficēti ar HCV genotipu 1a, kas ļauj ieteikt 3-DAA + RBV shēmu kā optimālu ārstēšanu šiem pacientiem.

Placebo kontrolētā pētījumā ar iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri 12 nedēļas saņēma 3-DAA + RBV shēmu, SVR12 rādītājs bija 96,3% (286 no 297). Virusoloģiskās neveiksmes rādītāji bija gandrīz vienādi pacientiem, kuri bija inficēti ar HCV 1.a un 1.b genotipu: attiecīgi 2,9% (5 no 173) un 1,6% (2 no 123). SVR12 rādītāji bija līdzīgi neatkarīgi no iepriekšējās ārstēšanas statusa: 95,3 (82 no 86), 100 (65 no 65) un 95,2% (139 no 146) pacientiem ar recidīvu, tiem, kuri sasniedza daļēju atbildes reakciju, un tiem, kuri nesasniedza. atbilde, attiecīgi. Pamatojoties uz šiem datiem, ieguvums no RBV iekļaušanas 3-DAA shēmā tika novērtēts tikai ar HCV 1b genotipu inficētiem pacientiem bez cirozes, kas iepriekš tika ārstēti ar PegIFN un RBV. Šie pacienti tika nejauši sadalīti grupās, kas saņēma 3-DAAA ārstēšanu 12 nedēļas. ar vai bez RBV. Grupai, kas nav RBV, SVR12 rādītājs bija 100% (91 no 91), kas nebija mazāks par RBV grupu (97%; 85 no 88). Ārstēšanas laikā viroloģisku neveiksmju nebija. Shēma ar 3-DAAA 12 nedēļas. ir pietiekams, lai sasniegtu optimālu atbildes reakciju uz ārstēšanu ar HCV inficētiem 1.b genotipa pacientiem bez cirozes, kuri iepriekš ir saņēmuši PegIFN un RBV terapiju. Pamatojoties uz iepriekš minēto, režīms ar 3-DAA bez RBV 12 nedēļas. ir optimāla ārstēšana pacientiem, kas inficēti ar HCV genotipu 1b. Tās lietošanu pavada augsts HCV izskaušanas līmenis. Pacientiem, kas inficēti ar HCV genotipu 1a, nepieciešama pilna RBV deva, lai palielinātu vīrusa izskaušanas iespējas.

Režīmi, kuru pamatā ir Daclatasvir

Hroniska C hepatīta ārstēšanai DCV ir ievadīts kopā ar SOF un kombinācijā ar citiem DAA. II fāzes randomizētā atklātā pētījumā tika novērtētas 12 un 24 nedēļas ilgas zemas devas DCV (30 mg/dienā) + SMV (NS3 proteāzes inhibitors, 150 mg/dienā) shēmas ar vai bez RBV (1000 mg/dienā pacientiem ar ķermeņa masa mazāka par 75 kg un 1200 mg dienā pacientiem ar ķermeņa masu 75 kg vai vairāk), pacientiem ar hronisku 1. genotipa HCV infekciju, pārsvarā bez aknu cirozes. No pacientiem ar HCV 1.b genotipu 84,9% un 74,5% neārstētu pacientu un 69,6% un 95,0% neārstētu pacientu sasniedza SVR12 ar DCV + SMV bez RBV un ar RBV attiecīgi. Atbildes ilgums būtiski neietekmēja tās biežumu. RBV pievienošana DCV + SMV shēmai arī maz vai nemaz neietekmēja SVR12 rādītājus: neārstētiem pacientiem SVR12 biežuma palielināšanās ar RBV nepalielinājās, savukārt mazākā pacientu apakšgrupā, kuri nesasniedza atbildes reakciju uz iepriekšējo terapiju. , SVR12 līmenis pēc fona RBV bija augstāks. Pacientiem ar HCV 1.a genotipu DCV + SMV shēmas izmantošana ar RBV izraisīja atbildes reakcijas līmeni 66,7% pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu, un tā bija neefektīva pacientiem, kuri nesasniedza atbildes reakciju uz iepriekšējo terapiju.

Asunaprevīrs (ASV) ir NS3 proteāzes inhibitors, kas in vitro ir aktīvs pret 1., 4., 5. un 6. genotipu. Sākotnējā DCV + ASV kombinācijas klīniskajā novērtējumā pacientiem, kuri bija inficēti ar HCV 1b genotipu, tika iegūti augsti SVR rādītāji. Tomēr efektivitāte attiecībā pret 1.a genotipu bija ierobežota. Šajā sakarā lielā III fāzes klīniskajā pētījumā tika pētīta DCV + ASV perorālas kombinācijas bez RBV drošums un efektivitāte 24 nedēļas. pacientiem, kas inficēti ar HCV 1.b genotipu (ieskaitot pacientus ar aknu cirozi), kuri iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu, nav sasnieguši atbildes reakciju uz iepriekšējo PegIFN + RBV terapiju vai kuriem ir medicīniskas kontrindikācijas PegIFN + RBV lietošanai un/ vai slikti panesa šo diagrammu agrāk. SVR rādītāji šajā pētījumā svārstījās no 82% iepriekš nereaģējošiem pacientiem līdz 91% iepriekš neārstētiem pacientiem. Viens no šī pētījuma trūkumiem ir tādas grupas trūkums, kurā RBV tiktu pievienots ārstēšanas shēmai. Iespējams, ka RBV pievienošana varētu palielināt ārstēšanas efektivitāti pacientu apakšgrupās ar zemāko SVR līmeni uz šīs divkomponentu shēmas fona. Interesanti, ka DCV un ASV ievadīšana ar PegIFN un RBV 24 nedēļās bija pievienots augsts SVR12 rādītājs (98,9%) pacientiem, kuri bija inficēti ar HCV genotipu 1b un kuriem nebija atbildes reakcijas uz iepriekšējo terapiju. Tas norāda uz papildu ārstēšanas priekšrocībām šajā vāji reaģējošo pacientu grupā.

Trīs pretvīrusu zāļu kombinācija ar dažādiem darbības mehānismiem arī palielina rezistences barjeru un var palielināt ārstēšanas efektivitāti. Šajā sakarā II fāzes pētījumā tika veiksmīgi pārbaudīta DCV, ASV un beklabuvīra (BMS-791325), nenukleozīdu īkšķa polimerāzes inhibitora, orāla kombinācija (92% SVR12). Pamatojoties uz šiem rezultātiem, tika izstrādāts III fāzes pētījums, lai novērtētu šīs pilnībā iekšķīgi lietojamas kombinācijas bez RBV efektivitāti pacientiem bez cirozes, kas inficēti ar 1. genotipa HCV, neārstēti un iepriekš ārstēti. Kopumā SVR12 sasniedza 91% pacientu. Tajā pašā laikā ar HCV 1a genotipu inficētiem pacientiem tika novērots augstāks SVR rādītājs, salīdzinot ar 1b genotipu (100 pret 85-90%), kas norāda uz nepieciešamību pētīt RBV saturošas shēmas efektivitāti ar HCV inficētiem pacientiem. genotips 1a. Tomēr drošības apsvērumu dēļ Bristol-Myers Squibb nesen nolēma nereģistrēt šo kombināciju ASV (FDA) un Eiropas (EMEA) zāļu pārvaldēs.

RBV ietekme uz ārstēšanas efektivitāti pacientiem ar cirozi, kas inficēti ar HCV 1. genotipu

Režīmi, kuru pamatā ir Sofosbuvir

Sofosbuvir un ledipasvir

SOF + LDV shēmas efektivitāte ar vai bez RBV (1000 mg / dienā pacientiem, kas sver mazāk par 75 kg un 1200 mg / dienā pacientiem, kas sver 75 kg vai vairāk) 12 vai 24 nedēļas. tika novērtēts neārstētiem HCV 1. genotipa inficētiem pacientiem ar cirozi vai bez tās. Pacientiem ar cirozi (METAVIR F4 stadija vai Ishak rādītājs 5–6; FibroScan rādītājs > 12,5 kPa vai Fibrotest rādītājs > 0,75 un APRI > 2) SVR12 rādītājs bija 100% ar SOF + LDV ar RBV 12 vai 24 nedēļas. un 94% SOF + LDV ārstēšanas laikā 12 vai 24 nedēļas. Tas norāda uz pozitīvu RBV efektu, kā arī to, ka SOF + LDV + RBV režīms 12 nedēļas. ir optimāls pacientiem ar aknu cirozi, kas inficētas ar HCV 1. genotipu un kuri iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu (skatīt 1. tabulu). Citā pētījumā tika novērtētas tās pašas 4 grupas ar tādu pašu aknu cirozes definīciju kā iepriekšējā pētījumā, bet iepriekš ārstētiem pacientiem ar cirozi un bez tās. SVR biežums bija gandrīz vienāds visās grupās. Tomēr tas bija nedaudz zemāks pacientiem ar cirozi, kuri tika ārstēti 12 nedēļas. ar un bez RBV (82%), salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti 24 nedēļas. ar un bez RBV (100% katrā abās grupās) (sk. 1. tabulu). Datu analīze no 513 pacientiem ar cirozi, kas iekļauti dažādos II-III fāzes pētījumos, novērtējot SOF + LDV efektivitāti, liecina, ka SOF + LDV 12 nedēļas var būt pietiekami, lai ārstētu pacientus, kuri ir inficēti ar HCV 1. genotipu un kuri iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu. No otras puses, SVR12 sastopamība uz SOF + LDV lietošanas fona 12 nedēļas. pacientiem ar cirozi, kuri iepriekš bija ārstēti, tas bija 90%, salīdzinot ar 96% SOF + LDV + RBV terapijas fona gadījumā 12 nedēļas. un 98–100% ar SOF + LDV 24 nedēļas, ar vai bez RBV. Tādējādi SOF + LDV + RBV režīms 12 nedēļas, iespējams, ir visefektīvākā un izmaksu ziņā izdevīgākā terapija iepriekš ārstētiem pacientiem ar aknu cirozi, kas inficēti ar HCV genotipu 1. Šo pieņēmumu apstiprina arī SIRIUS pētījuma rezultāti, kuros tika salīdzināti SOF + LDV + RBV režīma efektivitāti 12 nedēļas. un SOF + LDV kombinācijas 24 nedēļas. pacientiem ar aknu cirozi, kas inficēti ar HCV 1. genotipu un kuri iepriekš nebija sasnieguši atbildes reakciju uz terapiju ar pirmās paaudzes proteāzes inhibitoriem (abās grupās SVR12 rādītājs bija 95%). Diemžēl šajā pētījumā netika novērtēta SOF + LDV efektivitāte ar RBV 12 nedēļu laikā. SVR12 biežums 20 ar HCV 1. genotipu inficētiem pacientiem ar cirozi (Child-Pugh B), kas ārstēti ar SOF + LDV 12 nedēļas. bija tikai 65%. Citā pētījumā SOF + LDV ar RBV bija efektīva 12 nedēļas. salīdzinot ar tās pašas shēmas efektivitāti 24 nedēļas. pacientiem, kas inficēti ar HCV 1. genotipu ar cirozi (B un C stadija pēc Child-Pugh). Jaunākie dati no nekontrolētas kohortas reālajā praksē liecina, ka šī režīma lietošana 12 nedēļas. ar RBV (164 pacienti) un bez RBV (21 pacients) pacientiem ar dekompensētu aknu cirozi, kas inficēti ar HCV 1. genotipu, noveda pie SVR sasniegšanas attiecīgi 86 un 81% gadījumu. Neliels efektivitātes pieaugums RBV grupā var atbalstīt tā lietošanu pacientiem ar HCV 1. genotipu. Tādējādi RBV lietošana var samazināt terapijas ilgumu līdz 12 nedēļām. pacientiem ar aknu cirozi, kuri iepriekš ir saņēmuši ārstēšanu. To ieteicams lietot pacientiem ar dekompensētu cirozi. Šķiet, ka vispārējs secinājums ir tāds, ka RBV pievienošana 12 nedēļu SOF + LDV shēmai uzlabo SVR līmeni.

Sofosbuvir un daclatasvir

II fāzes klīniskajā pētījumā pacientu ar aknu cirozi skaits bija ārkārtīgi ierobežots, īsāka terapijas kursa (12 nedēļas) efektivitāte netika novērtēta pacientiem, kuri iepriekš bija nesekmīgi proteāzes inhibitoru lietošanas dēļ. Tas norāda, ka RBV iespējamā loma nav skaidri noteikta, un ir nepieciešams vairāk datu no klīniskajiem pētījumiem vai reālām kohortām. SOF + DCV režīma efektivitāte 12 un 24 nedēļas. ar vai bez RBV tika pētīts, pamatojoties uz datiem no lielas reālās dzīves kohortas, kurā bija pacienti ar cirozi (diagnosticēti ar neinvazīviem marķieriem), kas inficēti ar HCV genotipu 1. Šis pētījums netika kontrolēts, un ārstēšanas izvēle tika veikta pēc HCV ieskatiem. ārsts. Tāpēc ir grūti izdarīt konkrētus secinājumus par RBV lietošanu un optimālo ārstēšanas ilgumu šajā populācijā. Tomēr SVR4 rādītāji bija 76,5 (26 no 34), 100 (9 no 9), 94 (203 no 216) un 98,3% (59 no 60) pacientiem, kuri tika ārstēti ar šo shēmu ar un bez RBV. to 12 nedēļas, un pacientiem, kuri saņēma to pašu terapiju attiecīgi 24 nedēļas. Pamatojoties uz provizoriskiem datiem, var secināt, ka RBV var samazināt ārstēšanas ilgumu līdz 12 nedēļām. šajā populācijā. Tomēr ir nepieciešams vairāk datu par pacientiem, kuri 12 nedēļas saņem SOF + DCV ar RBV. Šīs shēmas efektivitāte tika novērtēta 45 pacientiem ar dekompensētu aknu cirozi, kas inficēti ar HCV 1. genotipu un kuri tika iekļauti nekontrolētā III fāzes pētījumā. Sākotnējā RBV deva bija 600 mg dienā. Šo devu palielināja līdz 1000 mg dienā, ņemot vērā hemoglobīna līmeni un nieru darbību. Kopējais SVR rādītājs12 bija 82%. Ārstēšana nebija vienlīdz efektīva pacientiem ar A un B stadijas cirozi (> 90%) un pacientiem ar C stadiju (< 60 %) по шкале Чайлда-Пью. Это позволяет предположить, что применение схемы SOF + DCV с RBV (с повышением дозы) в течение 12 нед. является оптимальным методом лечения больных с декомпенсированным циррозом печени в стадиях A и B по шкале Чайлда-Пью, инфицированных HCV генотипа 1 . Комбинация SOF + DCV с RBV (45 пациентов) и без него (5 пациентов) назначалась на 12 нед. больным с циррозом печени, инфицированным HCV генотипа 1, вошедших в реальную неконтролируемую когорту. Частота УВО равнялась 82 и 60 % на фоне применения RBV и без него соответственно . Небольшой выбор участников, а также то, что выбор терапии проводился по усмотрению врача, не позволяют убедительно подтвердить эффективность применения RBV у этих больных. Из вышесказанного следует, что применение комбинации SOF + DCV с RBV в течение 12 нед. можно рекомендовать пациентам, инфицированным HCV генотипа 1, с декомпенсированным циррозом печени стадии B по шкале Чайлда-Пью. Необходимы дополнительные данные относительно пациентов с более тяжелым поражением печени (стадия C по шкале Чайлда-Пью).

Sofosbuvirs un simeprevīrs

SOF + SMV režīma efektivitāte bez RBV 12 nedēļas. tika pētīts III fāzes klīniskajā pētījumā pacientiem, kas inficēti ar HCV 1. genotipu ar kompensētu aknu cirozi (blīvums noteikts ar FibroScan metodi, vairāk nekā 12,5 kPa). SVR rādītāji bija zemāki nekā gaidīts: 88 (44 no 50), 79 (42 no 53), 83 (60 no 72) un 84% (26 no 31) iepriekš neārstētiem, iepriekš ārstētiem pacientiem, kuri inficēti ar HCV genotipu 1a un 1b, attiecīgi. Diemžēl SOF + SMV režīma efektivitāte ar uz svaru balstītu RBV 12 nedēļas nav izrādījusies efektīva. šajā pētījumā netika novērtēts. Dati no citām kombinācijām ar SOF bez IFN liecina, ka uz svaru balstīta RBV pievienošana (1000 vai 1200 mg pacientiem ar ķermeņa svaru< 75 и? 75 кг соответственно), к SOF и SMV можно рекомендовать у пациентов с компенсированным циррозом, инфицированных HCV генотипа 1. Эффективность и безопасность применения SOF + SMV в течение 12 или 24 нед. с RBV или без него у больных с декомпенсированным циррозом, инфицированных HCV генотипа 1, оценивались в нескольких реальных когортах . Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что добавление RBV может повысить частоту УВО12 в этой популяции .

Uz Paritaprevīru balstītas shēmas

III fāzes lielos randomizētos klīniskajos pētījumos ir pētīta 3-DAA shēmas efektivitāte un drošība ar RBV (1000 vai 1200 mg dienā atkarībā no ķermeņa svara), ko lieto 12 vai 24 nedēļas. 380 ar HCV inficētiem 1. genotipa pacientiem ar kompensētu aknu cirozi (METAVIR rādītājs > F3 vai Ishak rādītājs > 4, vai FibroScan rezultāti ≥ 14,6 kPa). Apakšgrupu analīzēs tika konstatēts, ka atšķirības SVR12 rādītājos starp apakšgrupām, kas tika ārstētas 12 un 24 nedēļas, galvenokārt bija saistītas ar atšķirīgu atbildes reakciju pacientiem ar genotipu 1a, kuri nebija sasnieguši iepriekšēju atbildes reakciju uz ārstēšanu. Šos datus apstiprina fakts, ka gan vīrusa apakštips, gan atbildes reakcijas trūkums uz iepriekšējo terapiju ir identificēti kā SVR12 prognozētāji. Pacienti ar cirozi, kuri iepriekš nebija reaģējuši uz terapiju, sasniedza SVR12 86,7% un 95,2% gadījumu, ārstējot 12 un 24 nedēļas. attiecīgi. Tādējādi pacientiem ar genotipu 1a, kuri iepriekš nebija sasnieguši atbildes reakciju uz ārstēšanu, SVR12 rādītājs bija 80% (40 no 50) ārstēšanas laikā 12 nedēļas. un 93% (39 no 42) ar 24 nedēļu ārstēšanu. Visās pārējās pacientu apakšgrupās ar genotipu 1a, tostarp pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu, kā arī pacientiem ar daļēju atbildes reakciju un recidīvu pēc iepriekšējās terapijas, atbildes reakcijas rādītājs bija no 92 līdz 100%, ārstējot 12 un 24 nedēļas. Pacientiem ar 1b genotipu visi pacienti, izņemot vienu, sasniedza SVR12 gan ar 12, gan 24 nedēļu ārstēšanu. . Ņemot vērā šos datus un rezultātus, kas iegūti pacientiem bez cirozes (skatīt 2. tabulu), ir skaidrs, ka nav nepieciešams novērtēt shēmas efektivitāti bez RBV pacientiem, kas inficēti ar HCV genotipu 1a. Tomēr šajā klīniskajā pētījumā RBV loma un nepieciešamība pēc tā iekļaušanas, lai palielinātu atbildes reakcijas ātrumu 1b genotipa HCV inficētiem pacientiem ar kompensētu aknu cirozi, joprojām nebija pilnībā noskaidrots. Šajā sakarā šajā pacientu grupā tika novērtēta 3-DAA režīma efektivitāte bez RBV. SVR12 tika sasniegts visiem 60 ar HCV 1b genotipu inficētiem pacientiem ar kompensētu cirozi (METAVIR rādītājs > F3 vai Ishak rādītājs > 4 vai FibroScan rezultāti ≥ 12,5 kPa), tostarp tiem, kuri iepriekš nebija ārstēti vai ārstēti PegIFN un RBV pacienti. Tas norāda, ka šiem pacientiem nav nepieciešams pievienot RBV (skatīt 2. tabulu).

Režīmi, kuru pamatā ir Daclatasvir

DCV + SMV kombinācijas efektivitāte ar vai bez RBV ir pētīta pacientiem ar cirozi, kas inficēti ar HCV 1.b genotipu. Tās lietošana bija saistīta ar mazāku SVR12 sastopamību (69,2%), salīdzinot ar pacientiem bez cirozes (82,6%). Tomēr neliels skaits pacientu ar cirozi var būt iemesls dažādu pacientu rezultātu mainīgumam. RBV ietekme uz terapijas efektivitāti pacientiem ar aknu cirozi šajā pētījumā netika analizēta to nelielā skaita dēļ.

Pacientiem, kas inficēti ar HCV 1. genotipu ar kompensētu aknu cirozi (METAVIR F4 rādītājs vai FibroScan ≥ 14,6 kPa, vai Fibrotest ≥ 0,75 un APRI > 2) pēc 12 nedēļām. 3-DAA ar fiksētām DCV, ASV, beklabuvīra devām ar vai bez RBV (1000-1200 mg/dienā) vai bez tā, kopējais SVR12 rādītājs bija 93%. Pacientiem, kas inficēti ar HCV genotipu 1a, pievienojot RBV, šis rādītājs bija par 7% lielāks pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu, un par 5% pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši terapiju. Turpretim RBV neietekmēja atbildes reakciju pacientiem ar HCV 1.b genotipu; kopumā 51 no 52 pacientiem, kas inficēti ar HCV 1.b genotipu, sasniedza SVR12. Lai gan ar RBV saistītā SVR12 atšķirība pacientiem, kas inficēti ar HCV genotipu 1a, bija neliela, tas liecina, ka RBV iekļaušana var uzlabot terapijas efektivitāti pacientiem ar cirozi. RBV lomu ir grūtāk noteikt, jo pētījums nebija pietiekami spēcīgs, lai statistiski novērtētu RBV ietekmi uz efektivitātes rezultātiem. Šobrīd šīs kombinācijas izstrāde ir pārtraukta. Tādēļ uz DCV balstītas shēmas ar vai bez RBV netiks lietotas pacientiem ar cirozi, kas inficēti ar HCV 1. genotipu.

RBV ietekme uz terapijas efektivitāti pacientiem, kas inficēti ar HCV 2., 3. un 4. genotipu

Režīmi, kuru pamatā ir Sofosbuvir

2. genotips

Četri III fāzes pētījumi ir parādījuši, ka SOF + RBV (1000 vai 1200 mg pacientiem ar ķermeņa masu< 75 и? 75 кг соответственно) в течение 12 нед. частота УВО превышает 90 % у большинства пациентов, инфицированных HCV генотипа 2. Исключение составляют больные с циррозом печени, уже получавшие ранее лечение, у которых, по-видимому, эффективна более продолжительная терапия. У этих больных частота УВО12 после 12 и 16 нед. лечения SOF + RBV составила 60 (6 из 10) и 78 % (7 из 9) соответственно . Позднее в другом исследовании частота УВО12 равнялась 87 (13 из 15) и 100 % (17 из 17) после 16 и 24 нед. соответственно . Эти результаты свидетельствуют о том, что терапия по схеме SOF + RBV (назначаемым в зависимости от массы тела) является стандартным методом лечения для всех пациентов, инфицированных HCV генотипа 2, за исключением больных с циррозом печени, у которых продолжительность лечения рекомендуется увеличить до 24 нед.

3. genotips

Pacientiem, kas inficēti ar HCV 3. genotipu, SVR rādītājs bija zemāks nekā pacientiem ar HCV genotipu 2. Viņiem izteiktāks efekts tika konstatēts, palielinoties SOF + RBV terapijas ilgumam (1000 vai 1200 mg pacientiem ar ķermeņa masu).< 75 и? 75 кг соответственно) до 24 нед. Частота УВО у пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, варьировала в зависимости от проведения и эффективности предшествовавшей терапии и наличия цирроза печени (на основании результатов биопсии печени, или результатов FibroScan >12,5 kPa vai Fibrotest > 0,75 un APRI > 2). Neārstētu pacientu vidū SVR12 rādītājs bija 92% pacientiem ar cirozi un 95% pacientiem bez. Tomēr starp iepriekš ārstētiem pacientiem ar HCV 3. genotipu SVR rādītājs bija zemāks: 62% pacientiem ar cirozi un 87% pacientiem bez cirozes. Līdz ar to nākotnē nepieciešams meklēt efektīvākas kombinācijas un izvērtēt ietekmi uz ārstēšanas efektivitāti ar HCV 3. genotipu inficētiem pacientiem.

SOF kombinācija ar vai bez NS5A inhibitora un RBV (1000 vai 1200 mg dienā atkarībā no ķermeņa svara) vai bez tā ir novērtēta vairākos atklātos pētījumos. Lietojot SOF + DCV kombināciju ar vai bez RBV 24 nedēļas. SVR12 sasniedza kopumā 89% no 18 pacientiem bez cirozes, kuri bija inficēti ar HCV 3. genotipu. Interesantāk, ka SOF + DCV bez RBV 12 nedēļas tika novērtēts 152 HCV 3. genotipa inficētiem, neārstētiem un iepriekš ārstētiem pacientiem bez cirozes un ar kompensētu cirozi (METAVIR F4 vai FibroScan > 14,6 kPa vai Fibrotest ≥ 0,75 un APRI > 2). SVR12 rādītāji bija attiecīgi 97% (73/75) un 94% (32/34) neārstētiem un iepriekš ārstētiem pacientiem bez cirozes. Tomēr pacientiem ar aknu cirozi (63%) šis rādītājs bija mazāks: attiecīgi 58 (11 no 19) un 69% (9 no 13) pacientiem, kuri nebija saņēmuši un iepriekš bija saņēmuši ārstēšanu. Nekontrolētā kohortas pētījumā reālā klīniskajā praksē tika apstiprināta SOF + DCV terapijas efektivitāte 12 nedēļas. pacientiem, kas inficēti ar HCV 3. genotipu bez smagas aknu fibrozes. Šie rezultāti liecina, ka 3. genotipa HCV pacientus bez cirozes var ārstēt ar SOF + DCV 12 nedēļas. bez RBV. Gluži pretēji, ir jānovērtē RBV iespējamā labvēlīgā ietekme pacientiem ar aknu cirozi. Pacientiem ar dekompensētu aknu cirozi, kas iekļauti Access to Care programmā, SVR12 rādītāji bija līdzīgi tiem, kuri tika ārstēti ar SOF + DCV ar un bez RBV (attiecīgi 70% un 71%). Tomēr no šajā kohortā iegūtajiem rezultātiem nevar izdarīt galīgus secinājumus (RBV pievienošana bija pēc ārstējošā ārsta ieskatiem, un tikai 7 pacienti tika iekļauti grupā bez RBV). SOF + DCV kombinācijas efektivitāte ar un bez RBV (izrakstīts atbilstoši ķermeņa svaram) 12 un 16 nedēļas. pašlaik tiek pētīts pacientiem, kas inficēti ar HCV 3. genotipu ar smagu fibrozi vai kompensētu cirozi (ClinicalTrials.gov, Nr. NTC02319031). Ārstēšanas rezultātu optimizācija pacientiem ar aknu cirozi var ietvert ārstēšanas ilguma palielināšanos (līdz 24 nedēļām) ar vai bez RBV pievienošanas. Sākotnējie dati no reālas nekontrolētas kohortas, šķiet, liecina par ārstēšanas efektivitātes palielināšanos (SVR4 88%) pacientiem ar cirozi, pagarinot ārstēšanas ilgumu līdz 24 nedēļām. Pašlaik nav iespējams novērtēt RBV iespējamo lomu šajā populācijā šajā ārstēšanas ilgumā. Optimālais SOF + DCV režīms un nepieciešamība pēc RBV papildināšanas pacientiem ar cirozi, kas inficēti ar HCV 3. genotipu, ir turpmākiem pētījumiem.

SOF + LDV kombinācijas efektivitāte ar un bez RBV 12 nedēļas. tika novērtēts 51 iepriekš neārstētam HCV 3. genotipa pacientam. Lielāks SVR12 sastopamības biežums tika novērots pacientiem, kuri tika ārstēti ar RBV, salīdzinot ar pacientiem, kuriem RBV netika pievienota ārstēšanas shēmai (attiecīgi 100 pret 64%). Tomēr ir konstatēts, ka cirozes klātbūtne var samazināt SVR līmeni pacientiem ar HCV 3. genotipu, kuri saņem SOF + LDV ar RBV 12 nedēļas. Tādējādi SVR12 rādītājs bija 73% 22 iepriekš ārstētiem pacientiem ar cirozi, salīdzinot ar 89% 28 iepriekš ārstētiem pacientiem bez cirozes. SOF + LDV režīma efektivitāte 12 nedēļas. palielinājās, pievienojot RBV pacientiem ar dekompensētu cirozi, bet saglabājās ievērojami zemāka nekā SOF + DCV shēmas efektivitāte ar vai bez RBV. Tāpat RBV papildināšana palielināja SVR12 rādītājus 3. genotipa HCV inficētiem, iepriekš ārstētiem cirozes pacientiem, kuri 12 nedēļas tika ārstēti ar SOF + GS-5816 (otrās paaudzes NS5A inhibitoru). (88 pret 96%) . Pamatojoties uz iepriekš minēto, šķiet, ka RBV lietošana ir obligāta pacientiem ar aknu cirozi, kas inficēti ar HCV 3. genotipu un saņem īsu terapijas kursu ar DAA kombināciju.

4. genotips

Atklātā pētījumā, kurā piedalījās 21 4. genotipa HCV inficēts pacients ar cirozi un bez tās, gan neārstēts, gan iepriekš ārstēts, SVR12 rādītājs pēc 12 nedēļām bija 95%. SOF + LDV terapija. Šķiet, ka tas norāda, ka šai pacientu grupai nav nepieciešams pievienot RBV. Tomēr, lai izdarītu konkrētus secinājumus, ir nepieciešami papildu rezultāti no klīniskajiem pētījumiem un reālām kohortām. Apvienojot rezultātus ar datiem par pacientiem, kas inficēti ar HCV 1. genotipu, joprojām ir nepieciešams novērtēt RBV lomu SOF + LDV shēmā, īpaši pacientiem ar cirozi, kas inficēti ar HCV 4. genotipu.

Paritaprevīram/ritonavīram un ombitasvīram (2-DAA shēma) ir arī pretvīrusu aktivitāte pret HCV 4. genotipu. 2-DAA režīma efektivitāte ar vai bez RBV (atkarībā no ķermeņa svara) 12 nedēļas. tika pētīts II fāzes pētījumā, kurā piedalījās ar HCV 4. genotipu inficēti pacienti, kuriem nebija cirozes un kuri iepriekš nebija ārstēti. SVR12 tika sasniegts visiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar RBV (42 no 42) un 90,9% pacientu (40 no 44), kuriem RBV netika pievienots. Neveiksmes galvenokārt bija saistītas ar virusoloģiskiem cēloņiem (1 par izrāvienu, 2 par recidīviem un 1 par pamešanu), norādot, ka RBV palielina SVR sasniegšanas iespējamību šajā populācijā. Pamatojoties uz šiem datiem, 2-DAA režīms ar RBV (atkarībā no ķermeņa svara) 12 nedēļas. ir lietots pacientiem bez cirozes, kuri ir inficēti ar HCV 4. genotipu un iepriekš ir saņēmuši terapiju. Visi pacienti (42 no 42) sasniedza SVR12, kas liecina, ka 2-DAA shēma ar RBV bija veiksmīga 12 nedēļas. ir optimāla ārstēšana visiem pacientiem bez cirozes, kas inficēti ar HCV 4. genotipu. Pašlaik tiek izvērtēta 2-DAA shēmas efektivitāte ar RBV pacientiem ar kompensētu cirozi (ClinicalTrials.gov, nr. NCT02265237).

RBV ietekme uz ārstēšanas drošību

Tabulā. 3. tabulā ir apkopotas biežākās nevēlamās blakusparādības, kas radās SOF/LDV lietošanas laikā 12 nedēļas. ar vai bez RBV papildinājuma (1000 vai 1200 mg dienā atkarībā no ķermeņa svara). RBV pievienošana palielināja noguruma, bezmiega, aizkaitināmības un anēmijas risku. Tomēr nav ziņots par smagiem anēmijas gadījumiem (hemoglobīna līmenis mazāks par 85 g/l). Anēmija tika viegli koriģēta, samazinot RBV devu, neietekmējot SVR. SIRIUS pētījums tika izstrādāts, lai ļautu neformāli salīdzināt blakusparādību biežumu pacientiem ar cirozi, kuri saņēma placebo, SOF + LDV + RBV (pamatojoties uz ķermeņa svaru) un SOF + LDV. Kopumā nevēlamo notikumu biežums bija augsts (> 80%) un līdzīgs visās trīs grupās. SOF + LDV + RBV grupā galvassāpju biežums bija mazāks nekā placebo grupā, un noguruma biežums bija mazāks nekā SOF + LDV grupā. Lielākā daļa patoloģisko izmaiņu laboratoriskajos parametros III-IV pakāpe tika novērota uz placebo fona. Vienam (1%) pacientam aktīvās terapijas periodā attīstījās anēmija (hemoglobīns mazāks par 85 g/l), kam bija nepieciešama asins pārliešana. Nevienam no pacientiem netika nozīmētas zāles, kas stimulē eritropoēzi. No otras puses, apkopotie 3 III fāzes klīnisko pētījumu rezultāti liecina, ka uz SOF + LDV balstīta shēma uzlabo dzīves kvalitāti un citus pacientu ziņotos rezultātus neatkarīgi no aknu slimības stadijas un ka visnozīmīgākais kvalitātes samazinājums. dzīves iemesls bija RBV lietošana. Kopumā uz svaru balstīta RBV pievienošana sofosbuviru saturošai shēmai ir droša un labi panesama pacientiem ar cirozi.

Tabulā. 4 parāda nevēlamās blakusparādības, kas visbiežāk rodas 3-DAA režīma lietošanas laikā. Lielākajai daļai pacientu attīstījās vismaz viena nevēlama blakusparādība, taču vairumā gadījumu šīs parādības bija vieglas. Smagu nevēlamo blakusparādību un ārstēšanas pārtraukšanas gadījumu sastopamība pētījumos bija zema, bet skaitliski lielāka pacientiem ar aknu cirozi. Blakusparādības, kas radās 5% vai mazāk, lietojot 3-DAA un RBV shēmu (pamatojoties uz ķermeņa svaru), salīdzinot ar placebo, tika uzskatītas par saistītām ar pretvīrusu līdzekļiem. Šie notikumi ietvēra nogurumu, sliktu dūšu, niezi, bezmiegu, astēniju un anēmiju. Šo blakusparādību biežums parasti bija mazāks ne-RBV grupā. Kopumā blakusparādību biežums pacientiem ar cirozi un bez tās bija līdzīgs. Pārejošo kopējā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos (galvenokārt netiešā) izraisīja OATP1B1 (organiskā anjonu transportēšanas polipeptīds 1B1) un OATPB3 (organiskā anjonu transportēšanas polipeptīds 1B3) paritoprevira nomākums, kā arī RBV izraisīta hemolīze. Hiperbilirubinēmija tika novērota retāk pacientiem, kuri tika ārstēti ar 3-DAA shēmu bez RBV, salīdzinot ar pacientiem, kuriem RBV tika pievienots šai shēmai, kas liecina, ka tā bija saistīta ar RBV lietošanu. Par II pakāpes anēmiju (hemoglobīna līmenis mazāks par 100 g/l) ziņots 6% pacientu bez cirozes, kuri tika ārstēti ar 3-DAAA ar RBV 12 nedēļas, un 7% un 11% pacientu ar cirozi, kuri tika ārstēti ar RBV. 3-DAAA 12 un 24 nedēļas. attiecīgi . III pakāpes anēmija (hemoglobīna līmenis mazāks par 80 g/l) attīstās reti. Hemoglobīna līmeņa pazemināšanās tika koriģēta galvenokārt, samazinot RBV devu, kas neietekmēja SVR sasniegšanu. Anēmijas gadījumi, par kuriem ziņots klīniskajos pētījumos, lielākoties tika uzskatīti par saistītiem ar RBV, jo anēmija netika novērota, lietojot 3-DAA shēmu bez RBV.

RBV lietošana: riska un ieguvuma attiecība

Lēmums par RBV pievienošanu jāpieņem katram pacientam, pamatojoties uz riska/ieguvuma attiecību: daži efektivitātes uzlabojumi un ārstēšanas ilguma samazināšanās salīdzinājumā ar drošības un dzīves kvalitātes pasliktināšanos, galvenokārt sakarā ar anēmija. Lielākā daļa pacientu tiek pārmērīgi ārstēti RBV pievienošanas dēļ, jo, pamatojoties uz dažādiem fona datiem, nav iespējams atlasīt pacientus, kuriem šīs zāles ir absolūti nepieciešamas. Aknu bojājuma smagumam var būt nozīme. Ir aizdomas arī par saistību starp FibroScan testa rezultātiem un ārstēšanas efektivitāti. Vēl viens faktors var būt pret NS5A inhibitoriem rezistentu vīrusu celmu sākotnējā klātbūtne. Pacientiem ar cirozi, kuri tika ārstēti ar SOF + LDV, tika konstatēts, ka tad, kad bija šīs iespējas, RBV pievienošana izraisīja augstāku SVR līmeni nekā bez RBV, bet, ja šīs iespējas nebija, SVR rādītāji ar RBV bija tādi paši. tāpat kā bez tā. Diemžēl rezistences testu nevar veikt un ieteikt visiem pacientiem ar cirozi. Viens no veidiem, kā uzlabot riska un ieguvuma attiecību, varētu būt rūpīgāk noteikt optimālo RBV devu kombinācijā ar 3-DAA. Parasti šajā gadījumā tiek izmantota RBV deva, kas aprēķināta lietošanai kā daļa no PegIFN + RBV shēmas. SOF saturošas shēmas vai shēmas ar 2-DAA vai 3-DAA ar mazām RBV devām (600 vai 800 mg dienā) var palielināt SVR biežumu salīdzinājumā ar shēmām bez RBV. Tas samazinās toksisko notikumu biežumu, kas saistīts ar RBV lietošanu (izrakstīts atkarībā no ķermeņa svara). Praksē ārstēšanu ieteicams sākt ar RBV recepti atbilstoši ķermeņa masai un pēc tam pielāgot zāļu devu, ņemot vērā hemoglobīna līmeni un nieru darbību. Visbeidzot, RBV lietošana ir problemātiska vairākās grupās, piemēram, pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, kā arī pacientiem, kuriem ir plānota orgānu transplantācija vai kuriem ir veikta orgānu transplantācija. Šādos apstākļos ir nepieciešama individuāla pieeja zāļu devas izvēlei. Dziļāka izpratne par zāļu darbības mehānismu varētu ļaut selektīvi izmantot RBV DAA laikmetā.

Secinājums

Mūsdienīgas, pilnībā perorālas IFN nesaturošas shēmas nodrošina SVR vairāk nekā 90% gadījumu, kā arī samazina ārstēšanas ilgumu lielākajai daļai pacientu ar CHC, tostarp pacientiem ar cirozi un tiem, kuri jau ir saņēmuši terapiju. Šis fakts kopā ar labvēlīgāku drošības profilu veicina ārstēšanas efektivitātes pieaugumu salīdzinājumā ar shēmām, kuru pamatā ir IFN. Ir daudzas DAA kombinācijas, kuras var izmantot, lai sasniegtu optimālu terapijas efektivitātes un drošības līdzsvaru. Katru no šīm shēmām var modificēt dažādos veidos, tostarp izmantojot RBV. Tabulā. 5 parāda indikācijas RBV pievienošanai pamata shēmām atbilstoši pacienta un vīrusa īpašībām. Lietojot kombinācijas, kuru pamatā ir SOF, RBV lietošana ir saprātīga šādās situācijās: pacientiem, kas inficēti ar HCV 1. genotipu, kuri iepriekš ir saņēmuši ārstēšanu un kuriem ir aknu ciroze vai dekompensēta ciroze, kā arī pacientiem, kas inficēti ar HCV 3. genotipu, ar aknu cirozi. Tāpat kā daudzās šādās situācijās, atšķirība nebija statistiski nozīmīga HCV 1. genotipa pacientiem, un vēl ir jāizpēta, vai RBV ir nepieciešams cirozes HCV 3. genotipa pacientiem, kuri saņem SOF + DCV. Šādās situācijās RBV pievienošana var samazināt ārstēšanas ilgumu līdz 12 nedēļām. vairumā gadījumu, kas noved pie tā izmaksu samazināšanās. Jānoskaidro nepieciešamība lietot RBV pacientiem ar aknu cirozi, kuri saņem ārstēšanu ar SOF un SMV. RBV iekļaušana ir ieteicama visu ar HCV 1.a un 4. genotipu inficētu pacientu ārstēšanā, kuri saņem attiecīgi 3-DAA un 2-DAA kombinācijas. Tā kā RBV ir lēts un labi panesams kombinācijā ar shēmām, kas nesatur IFN, tas joprojām ir efektīvs līdzeklis, lai uzlabotu HCV ārstēšanas shēmas un optimizētu to rezultātus.

Interešu konflikti

Hezode ir bijis AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme un Roche lektors un konsultants.

Jean-Pierre Bronowicki ir strādājis par klīnisko pētnieku, referentu un/vai konsultantu uzņēmumos Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme, Novartis un Roche.

Autoru ieguldījums

Literatūra

Pasaules Veselības organizācija. Galvenie C hepatīta fakti. PVO faktu lapa Nr. 164, 2013.
Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. C hepatīta vīrusa infekcijas globālā epidemioloģija: jauni aprēķini par vecumam specifiskām antivielām pret HCV seroprevalenci. Hepatoloģija 2013;57:1333–1342.
Smith DB, Bukh J, Kuiken C, Muerhoff AS, Rice CM, Stapleton JT u.c. Paplašināta C hepatīta vīrusa klasifikācija 7 genotipos un 67 apakštipos: atjaunināti kritēriji un genotipa piešķiršana Web resurss. Hepatoloģija 2014;59:318–327.
Amerikas Aknu slimību izpētes asociācija, Amerikas Infekcijas slimību biedrība. Ieteikumi C hepatīta testēšanai, vadīšanai un ārstēšanai. Pieejams vietnē .
Eiropas Aknu izpētes asociācija. EASL klīniskās prakses vadlīnijas: C hepatīta vīrusa infekcijas pārvaldība. J Hepatol 2014;60:392–420.
Bronovicki JP, Ouzan D, Asselah T, Desmorat H, Zarski JP, Foucher J u.c. Ribavirīna ietekme uz 1. genotipa pacientiem ar C hepatītu, kas reaģē uz pegilētu alfa-2a interferonu plus ribavirīnu. Gastroenteroloģija 2006;131:1040–1048.
Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, Ferenci P, Pol S, Goeser T u.c. Telaprevīrs un peginterferons ar ribavirīnu vai bez tā hroniskas HCV infekcijas ārstēšanai. N Engl J Med 2009;360:1839–1850.
Kowdley KV, Lawitz E, Poordad F, Cohen DE, Nelson DR, Zeuzem S u.c. C hepatīta vīrusa 1. genotipa bezinterferonu terapijas 2.b fāzes izmēģinājums. N Engl J Med 2014;370:222–232.
Lawitz E, Poordad FF, Pang PS, Hyland RH, Ding X, Mo H u.c. Sofosbuvīra un ledipasvīra fiksētas devas kombinācija ar un bez ribavirīna iepriekš neārstētiem un iepriekš ārstētiem pacientiem ar 1. genotipa hepatīta C vīrusa infekciju (LONESTAR): atklāts, randomizēts, 2. fāzes pētījums. Lancets 2014;383:870.
Pawlotsky JM, Dahari H, Neumann AU, Hezode C, Germanidis G, Lonjon I u.c. Ribavirīna pretvīrusu darbība hroniska C hepatīta gadījumā. Gastroenteroloģija 2004;126:703–714.
Tomass E, Ghany MG, Liang TJ. Ribavirīna pielietojums un darbības mehānisms C hepatīta terapijā. Antivir Chem Chemother 2012;23:1–12.
Dietz J, Schelhorn SE, Fitting D, Mihm U, Susser S, Welker MW u.c. Dziļā sekvencēšana atklāj ribavirīna mutagēno iedarbību C hepatīta vīrusa 1. genotipa inficētu pacientu monoterapijas laikā. J Virol 2013;87:6172–6181.
Mihm U, Welker MW, Teuber G, Wedemeyer H, Berg T, Sarrazin C u.c. Ribavirīna ievadīšanas ietekme uz vīrusu kinētiku un ārstēšanas reakciju hroniska C hepatīta 1. genotipa infekcijas gadījumā. J Viral Hepat 2014;21:42–52.
Rotmans Y, Noureddin M, Feld JJ, Guedj J, Witthaus M, Han H u.c. Ribavirīna ietekme uz vīrusu kinētiku un aknu gēnu ekspresiju hroniska C hepatīta gadījumā. Gut 2014;63:161–169.
Hezode C, Bouvier-Alias M, Costentin C, Medkour F, Franc-Poole E, Alyson M u.c. IMPDH inhibitora, merimepodiba (MMPD), novērtēta atsevišķi vai kombinācijā ar ribavirīnu, ietekme uz HCV replikāciju: ietekme uz ribavirīna darbības mehānismiem. Hepatoloģija 2006;44:615A.
Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, Ding X, Svarovskaia E, Symonds WT u.c. Nukleotīdu polimerāzes inhibitors sofosbuvirs plus ribavirīns C hepatīta ārstēšanai. N Engl J Med 2013;368:34–44.
Osinusi A, Meissner EG, Lee YJ, Bon D, Heytens L, Nelson A u.c. Sofosbuvirs un ribavirīns C hepatīta 1. genotipam pacientiem ar nelabvēlīgām ārstēšanas īpašībām: randomizēts klīniskais pētījums. JAMA 2013;310:804–811.
Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E u.c. Ledipasvir un sofosbuvir 8 vai 12 nedēļas hroniska HCV bez cirozes ārstēšanai. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.
Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M u.c. Ledipasvīrs un sofosbuvirs neārstētai HCV 1. genotipa infekcijai. N Engl J Med 2014;370:1889–1898.
Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E u.c. Ledipasvir un sofosbuvir iepriekš ārstētas HCV 1. genotipa infekcijas gadījumā. N Engl J Med 2014;370:1483–1493.
Gao M. HCV NS5A replikācijas kompleksa inhibitoru pretvīrusu aktivitāte un rezistence. Curr Opin Virol 2013;3:514–520.
Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I u.c. Daclatasvir plus sofosbuvir iepriekš ārstētai vai neārstētai hroniskai HCV infekcijai. N Engl J Med 2014;370:211–221.
Pols S, Bourliere M, Lucier S, De ledinghen V, Zoulim F, Dorival-Mouly C u.c. Daklatasvīra-sofosbuvīra kombinācijas drošība un efektivitāte HCV 1. genotipa monoinficētiem pacientiem no Francijas novērojumu kohortas ANRS C022 HEPATHER. J Hepatol 2015;62:S258.
Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, Rodriguez-Torres M, Younossi ZM, Corregidor A u.c. Simeprevir plus sofosbuvir kopā ar ribavirīnu vai bez tā, lai ārstētu hronisku C hepatīta vīrusa 1. genotipa infekciju pacientiem, kuri nereaģē uz pegilētu interferonu un ribavirīnu, un pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu: COSMOS randomizēts pētījums. Lancet 2014;384:1756–1765.
Kwo P, Gitlin N, Nahass R, Berstein D, Rojter S, Schiff E u.c. Trešās fāzes, randomizēts, atklāts pētījums, lai novērtētu simeprevīra (SMV) un sofosbuvīra (SOF) 8 un 12 nedēļu lietošanas efektivitāti un drošību iepriekš neārstētiem un iepriekšējiem pacientiem ar hronisku HCV 1. genotipa infekciju bez cirozes: OPTIMIST- viens. J Hepatol 2015;62:S270.
Felds JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D u.c. HCV ārstēšana ar ABT-450/r-ombitasvir un dasabuvīru ar ribavirīnu. N Engl J Med 2014;370:1594–1603.
Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C u.c. ABT-450/rombitasvīrs un dasabuvīrs ar ribavirīnu vai bez tā HCV ārstēšanai. N Engl J Med 2014;370:1983–1992.
Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourliere M u.c. HCV atkārtota ārstēšana ar ABT-450/r-ombitasvir un dasabuvir ar ribavirīnu. N Engl J Med 2014;370:1604–1614.
Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksai I, Ferenci P, Maieron A u.c. ABT-450, ritonavīrs, ombitasvīrs un dasabuvirs sasniedz 97% un 100% noturīgu virusoloģisko atbildes reakciju ar ribavirīnu vai bez tā pacientiem, kuri jau iepriekš ārstēti ar HCV 1.b genotipa infekciju. Gastroenteroloģija 2014;147:359–365.
Zeuzem S, Hezode C, Bronowicki JP, Loustaud-Ratti V, Gea F, Buti M u.c. Daclatasvir plus simeprevir ar vai bez ribavirīna hroniskas C hepatīta vīrusa 1. genotipa infekcijas ārstēšanai. J Hepatol 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.09.024, .
McPhee F, Sheaffer AK, Fribourg J, Hernandez D, Falk P, Zhai G u.c. C hepatīta vīrusa NS3 proteāzes inhibitora asunaprevīra (BMS-650032) preklīniskais profils un raksturojums. Antimikrobiālie līdzekļi Chemother 2012;56:5387–5396.
Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, Martorell C, Everson GT, Ghalib R u.c. Divu pretvīrusu līdzekļu sākotnējais pētījums C hepatīta 1. genotipam. N Engl J Med 2012;366:216–224.
Manns M, Pol S, Jacobson IM, Marcellin P, Gordon SC, Peng CY u.c. Pilnībā iekšķīgi lietojams daklatasvīrs plus asunaprevīrs C hepatīta vīrusa 1.b genotipa gadījumā: daudznacionāls, 3. fāzes, daudzkohortu pētījums. Lancet 2014;384:1597–1605.
Jensens D, Sherman KE, Hezode C, Pol S, Zeuzem S, de Ledinghen V u.c. Daklatasvīrs un asunaprevīrs plus alfa peginterferons un ribavirīns HCV 1. un 4. genotipa nereaģētājiem. J Hepatol 2015;63:30–37.
Everson GT, Sims KD, Rodriguez-Torres M, Hezode C, Lawitz E, Bourliere M u.c. Daklatasvīra, asunaprevīra un BMS-791325 bezinterferonu un ribavirīnu nesaturošas shēmas efektivitāte iepriekš neārstētiem pacientiem ar HCV 1. genotipa infekciju. Gastroenteroloģija 2014;146:420–429.
Poordad F, Sievert W, Mollisson L, Bennett M, Tse E, Brau N u.c. Fiksētas devas kombinēta terapija ar daklatasvīru, asunaprevīru un beklabuviru pacientiem ar cirozi un HCV 1. genotipa infekciju. JAMA 2015;313:1728–1735.
Redijs KR, Bourliere M, Sulkowski M, Omata M, Zeuzem S, Feld JJ u.c. Ledipasvīrs un sofosbuvirs pacientiem ar 1. genotipa C hepatīta vīrusa infekciju un kompensētu cirozi: integrēta drošības un efektivitātes analīze. Hepatoloģija 2015;62:79–86.
Bourliere M, Bronowicki J-P, de Ledinghen V, Hezode C, Zoulim F, Mathurin P u.c. Ledipasvīrs un sofosbuvirs 12 nedēļas kopā ar ribavirīnu vai 24 nedēļas atsevišķi pacientiem ar 1. genotipa HCV infekciju un cirozi, kuriem iepriekšēja proteāzes inhibitoru terapija neizdevās (SIRIUS): randomizēts, dubultmaskēts, 2. fāzes pētījums. Lancet Infect Dis 2015;15:397–404.
Gane EJ, Hyland RH, An D, Pang PS, Symonds WT, McHutchison JG u.c. Sofosbuvīra/ledispasvīra fiksētas devas kombinācija ir droša un efektīva grūti ārstējamās populācijās, tostarp pacientiem ar 3. genotipu, pacientiem ar dekompensētu genotipu 1 un pacientiem ar iepriekšēju pieredzi ārstēšanā ar sofosbuvīru. J Hepatol 2014;60:S3–S4.
Charlton M, Everson GT, Flamm SL, Kumar P, Landis C, Brown Jr RS u.c. Ledipasvir un sofosbuvir plus ribavirīns HCV infekcijas ārstēšanai pacientiem ar progresējošu aknu slimību. Gastroenteroloģija 2015;149:649–659.
Foster G, McLauchlan J, Irving W, Cheung M, Hudson B, Verna S u.c. Dekompensētas HCV cirozes ārstēšana pacientiem ar dažādiem genotipiem: 12 nedēļas sofosbuvīrs un NS5A inhibitori ar/bez ribavirīna ir efektīva HCV 1. un 3. genotipa gadījumā. J Hepatol 2015;62:S190.
Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, Landis C, Fontana RJ, Yang R u.c. Daklatasvīra, sofosbuvīra un ribavirīna kombinācija HCV pacientiem ar progresējošu cirozi vai pēctransplantācijas recidīvu: ALLY-1 3. fāzes pētījums. J Hepatol 2015;62:S261.
Lawitz E, Matusow G, DeJesus E, Yoshida E, Felizarta F, Ghalib R u.c. 3. fāzes, atklāts, vienas grupas pētījums, lai novērtētu simeprevīra (SMV) un sofosbuvīra (SOF) 12 nedēļu lietošanas efektivitāti un drošību iepriekš neārstētiem vai iepriekš ārstētiem pacientiem ar hronisku HCV 1. genotipa infekciju un cirozi: OPTIMIST-2 . J Hepatol 2015;62:S264.
Modi AA, Nazario H, Trotter JF, Gautam M, Weinstein J, Mantry P u.c. Simeprevir plus Sofosbuvir drošība un efektivitāte ar vai bez ribavirīna pacientiem ar dekompensētu 1. genotipa hepatīta C cirozi. Liver Transpl 2015. http://dx.doi.org/10.1002/lt.24324, .
Saxena V, Nyberg L, Pauly M, Dasgupta A, Nyberg A, Piasecki B u.c. Simeprevīra/sofosbuvīra drošība un efektivitāte ar c hepatītu inficētiem pacientiem ar kompensētu un dekompensētu cirozi. Hepatoloģija 2015;62:715–725.
Aqel BA, Pungpapong S, Leise M, Werner KT, Chervenak AE, Watt KD u.c. Daudzcentru pieredze, lietojot simeprevīru un sofosbuviru kopā ar ribavirīnu vai bez tā, lai ārstētu C hepatīta 1. genotipu pacientiem ar cirozi. Hepatoloģija 2015;62:1004–1012.
Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K u.c. ABT-450/r-ombitasvir un dasabuvirs ar ribavirīnu C hepatīta ar cirozi ārstēšanai. N Engl J Med 2014;370:1973–1982.
Feld JJ, Moreno C, Trinh R, Tam E, Bourgeois S, Horsmans Y u.c. Noturīga 100% virusoloģiskā atbildes reakcija HCV 1b genotipa pacientiem ar cirozi, kuri 12 nedēļas saņēma ombitasvir/paritaprevir/r un dasabuvir. J Hepatol 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.10.005, .
Muirs AJ, Poordad F, Lalezari J, Everson G, Dore GJ, Herring R u.c. Daclatasvir kombinācijā ar asunapreviru un baklabuviru C hepatīta vīrusa 1. genotipa infekcijas ar kompensētu cirozi ārstēšanai. JAMA 2015;313:1736–1744.
Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez-Torres M, Sulkowski MS u.c. Sofosbuvirs C hepatīta 2. vai 3. genotipa gadījumā pacientiem bez ārstēšanas iespējām. N Engl J Med 2013;368:1867–1877.
Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC u.c. Sofosbuvirs iepriekš neārstētas hroniskas C hepatīta infekcijas ārstēšanai. N Engl J Med 2013;368:1878–1887.
Zeuzem S, Gm Dusheiko, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH u.c. Sofosbuvīrs un ribavirīns HCV 2. un 3. genotipā. N Engl J Med 2014;370:1993–2001.
Foster GR, Pianko S, Brown A, Forton D, Nahass RG, George J u.c. Sofosbuvīra plus ribavirīna efektivitāte ar alfa peginterferonu vai bez tā pacientiem ar 3. genotipa HCV infekciju un pacientiem ar cirozi un 2. genotipa HCV infekciju. Gastroenteroloģija 2015. http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2015.07.043, .
Nelsons DR, Kūpers JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N u.c. Pilnīga perorāla 12 nedēļu ārstēšana ar daklatasvīru un sofosbuviru pacientiem ar C hepatīta vīrusa 3. genotipa infekciju: ALLY-3 3. fāzes pētījums. Hepatoloģija 2015;61:1127–1135.
Hezode C, De Ledinghens V, Fontaine H, Zoulim F, Lebray P, Bourliere M u.c. Daclatasvir plus sofosbuvir ar vai bez ribavirīna pacientiem ar HCV 3. genotipa infekciju: Francijas daudzcentru līdzjūtīgas lietošanas programmas starpposma analīze. J Hepatol 2015;62:S265.
Gane EJ, Hyland RH, An D, Svarovskaia ES, Pand PS, Brainard D u.c. Ledipasvīra un sofosbuvīra efektivitāte ar ribavirīnu vai bez tā 12 nedēļas pacientiem ar HCV 3. vai 6. genotipa infekciju. Gastroenteroloģija 2015. http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2015.07.063, .
Pianko S, Flamm SL, Shiffman ML, Kumar S, Strasser SI, Dore GJ u.c. Augsta ārstēšanas efektivitāte ar sofosbuvir+GS-5816 +/- ribavirīnu 12 nedēļas pacientiem ar 1. vai 3. genotipa HCV infekciju. Hepatoloģija 2014;60:297A–298A.
Kohli A, Kapoor R, Sims Z, Nelson A, Sidharthan S, Lam B u.c. Ledipasvīrs un sofosbuvirs C hepatīta 4. genotipam: koncepcijas pierādījums, viena centra, atklātā 2.a fāzes kohortas pētījums. Lancet Infect Dis 2015;15:1049–1054.
Hezode C, Asselah T, Reddy KR, Hassanein T, Berenguer M, Fleischer-Stepniewska u.c. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir with vai bez ribavirīna iepriekš neārstētiem un iepriekš ārstētiem pacientiem ar 4. genotipa hroniska C hepatīta vīrusa infekciju (PEARL-I): randomizēts, atklāts pētījums. Lancet 2015;385:2502–2509.
Younossi ZM, Stepanova M, Afdhal N, Kowdley KV, Zeuzem S, Henry L u.c. Ar veselību saistītās dzīves kvalitātes un darba produktivitātes uzlabošana hroniska C hepatīta pacientiem ar agrīnu un progresējošu fibrozi, kas ārstēti ar ledipasviru un sofosbuviru. J Hepatol 2015;63:337–345.

Genoma variabilitātes rezultātā viena genotipa ietvaros veidojas liels skaits mutantu, ģenētiski atšķirīgu HCV kvazisugas vīrusu variantu, kas cirkulē saimniekorganismā. Tieši ar kvazi-sugu klātbūtni ir saistīta vīrusa izkļūšana no imūnās atbildes reakcijas, ilgstoša HCV noturība organismā, CG veidošanās un rezistence pret interferoniem.

Hronisks vīrusu hepatīts C pēdējo 5 gadu laikā ir izvirzījies pirmajā vietā komplikāciju sastopamības biežuma un smaguma ziņā. Hroniskā vīrusu hepatīta saslimstības struktūrā Rietumeiropas valstīs HCV infekcija veido 60-80% gadījumu.

C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšana un iznākums (vīrusa likvidēšana vai noturība), aknu bojājumu esamība un smagums, citi

orgānus un sistēmas nosaka vīrusa faktoru attiecības: inficētā materiāla daudzums, inficēto šūnu spektrs, vīrusa mutācijas spēja, citopātiskās iedarbības smagums) un saimniekfaktori.

CHC progresēšanu nosaka daudzi faktori (vīrusa raksturs, vienlaicīga HBV un HIV infekcija, pārmērīga alkohola lietošana, narkotiku atkarība, pacienta vecums). Vīrusa faktori ietver tā genotipu, populācijas neviendabīguma pakāpi (kvazi-sugu), inficētā materiāla apjomu. Neskatoties uz datu pieejamību par HCV genotipa ietekmi uz hroniskā C hepatīta gaitu un prognozi, to rezultāti ir pretrunīgi. Ņemot vērā konstatētās attiecības starp HCV genotipiem un dažādiem inficēšanās ceļiem (galvenokārt lb izplatība asins pārliešanas laikā, 1a, 2a, 3 - starp narkomāniem), tiek pieņemts, ka HCV lb infekcijas izraisītā smagā slimības gaita var būt saistīts ar papildu faktoru ietekmi - infekcija asins pārliešanas laikā (liels inficētā materiāla daudzums). Tiek pieņemts, ka šis apjoms nosaka sākotnējo aknu bojājumu smagumu un HCV infekcijas gaitu.

HCV infekcija izraisa akūta C hepatīta attīstību, kas izpaužas manifestā (ikteriskā) vai biežāk latentā (anikteriskā) formā, sastopama proporcijā 1:6. Apmēram 17-25% pacientu ar akūtu C hepatītu spontāni atveseļojas, 75-83% attīstās hronisks C hepatīts. Aptuveni 26-35% pacientu ar hronisku C hepatītu 10-40 gadu laikā attīstās aknu fibroze ar cirozes veidošanos. 30-40% pacientu ar aknu cirozi ir iespējama aknu vēža veidošanās.

HCV specifisko humorālo imūnreakciju raksturo antivielu veidošanās, kas vērstas pret strukturāliem, kā arī nestrukturāliem HCV antigēniem. HCV infekcijas gadījumā netiek novērota specifiska antivielu reakcija. Atkārtotas inficēšanās iespēja ar HCV ir pierādīta ne tikai ar citiem, bet arī ar homologiem celmiem.

HCV specifiskā šūnu un humorālā imūnreakcija ir poliklonāla un multispecifiska. T-helpera (Tx) CD4+ reakcijas deficītam un kvalitatīvajām iezīmēm infekcijas agrīnās stadijās ir vadošā loma CHC imūnpatoģenēzē. CD4+ T-helperu aktivizēšanai nepieciešams atpazīt vīrusa antigēnus, ko pārstāv II klases galvenās histokompatibilitātes kompleksa (HLA) molekulas uz antigēnu prezentējošo šūnu (makrofāgu, dendritisko šūnu, B-limfocītu) virsmas. Txi ir šūnu reakcijas stimulatori un izdala pro-iekaisuma citokīnus (interferons, interleikīns-2, audzēja nekrozes faktori un pastiprina citotoksiskās reakcijas, ir tieša citotoksiska iedarbība uz transformētajām šūnām, izraisa normālu makrofāgu citotoksicitāti. Tx2 ir humorālās atbildes stimulatori un rada vairākus interleikīnus, kuriem ir pretiekaisuma iedarbība (interleikīni-4 un -10), nomācot interferona-y darbību.

Pastāv tieša aktivitātes atkarība no slimības ērkšķa ilguma dažādās hroniskas HCV infekcijas stadijās.

Vissvarīgākā HCV infekcijas pazīme ir veids, kā vīruss var ilgstoši saglabāties cilvēka organismā. Neskatoties uz vīrusam specifiskas imūnās atbildes klātbūtni, tas neaizsargā pret atkārtotu inficēšanos. Līdz šim visi faktori nav noteikti.

mijiedarbība starp vīrusu un saimniekorganismu, izraisot imūnās atbildes nespēju kontrolēt infekciju. Dati par HCV bioloģiskajām īpašībām un hroniskuma biežumu (līdz 85%) norāda uz vīrusu faktoru izšķirošo lomu, kuru mērķis ir modulēt saimniekorganisma imūnreakciju.

Infekcijas sākumposmā izšķiroša nozīme ir imūnās atbildes indukcijas nomākšanai. Vīruss spēj ietekmēt CD4+ Tx aktivācijas procesu, izjaucot mijiedarbību starp antigēnu prezentējošām šūnām un T-limfocītiem.

Hroniskas HCV infekcijas procesā svarīgi ir imūnās atbildes īstenošanas nomākšanas mehānismi, starp kuriem vislielākā loma ir vīrusa izvairīšanai no humorālās un šūnu imūnās atbildes mutācijas ceļā. HCV epitopu, kas ir citotoksisko T-limfocītu mērķi, mutācijas izraisa traucētu antigēnu apstrādi un epitopu atpazīšanu, kā arī antagonistiskas CTL attiecības. Efektīvas T-šūnu imūnās atbildes trūkums ir saistīts ar zemo HCV replikācijas līmeni, kas novērots gandrīz 100% hepatocītu, kas izraisa zemu HLA un citu imūniekaisuma molekulu ekspresiju uz inficēto šūnu virsmas.

Procesa iznākumu un norisi lielā mērā ietekmē inficētā materiāla daudzums. Ietekme uz genotipa infekcijas gaitu un HCV populācijas neviendabīguma pakāpi vēl nav pierādīta. Tika atklāta imunoģenētisko faktoru loma HCV infekcijas attīstībā (HLA II klases genotips nosaka akūtas HCV infekcijas iznākumu; heterozigotiskums hemohromatozes gēnam korelē ar fibrozes pakāpi; heterozigotiskums PiMZ al-antitripsīna deficīta fenotipam. un ģenētiskie faktori, kas nosaka noslieci uz fibrozi).

No saimniekfaktoriem, kas ietekmē HCV infekcijas iznākumu un gaitu, tika pētīta vecuma nozīme inficēšanās brīdī, pārmērīga alkohola lietošana, koinfekcija ar hepatotropiskajiem vīrusiem, lipīdu vielmaiņas traucējumi u.c.

HCV inficētu hepatocītu sakāvē tiek ņemti vērā:

Vīrusa tiešā citopātiskā iedarbība ir viriona komponentu vai vīrusam raksturīgo produktu iedarbība uz hepatocītu šūnu membrānām un struktūrām. Ir pierādīts, ka HCV kodola proteīns ir iesaistīts vairākos šūnu procesos. Tas spēj modulēt dažu šūnu gēnu transkripciju un translāciju un izraisīt fenotipiskas izmaiņas hepatocītos.
Imūnsistēmas izraisīts bojājums, kas vērsts uz intracelulāriem HCV antigēniem, kas ir vai nu tieša citotoksiskā T-limfocīta mijiedarbība ar mērķa šūnu (citotoksiska reakcija, kuras rezultātā notiek mērķa šūnas koloidālā osmotiskā līze), vai arī citokīnu mediēts. Portāla traktos un daivu iekšpusē tika konstatēti aktivēti CD4 un CDS limfocīti, kā arī HLA I un II klases molekulu un adhēzijas molekulu ekspresija uz hepatocītu un žultsvadu šūnu virsmas. Nav tiešas korelācijas starp virēmijas līmeni, HCV RNS aknās, kā arī vīrusa antigēnu ekspresiju aknu audos un aknu procesa aktivitāti (laboratorisko un histoloģisko). Pacientiem ar aktīvāku T-šūnu imūnreakciju pret HCV infekciju ir zemāks virēmijas līmenis, augstāka aknu procesa aktivitāte. Imūnreakcija pret vīrusa antigēniem, ko veic T-limfocīti, ir galvenais apoptozes cēlonis, kas tiek uzskatīts par vienu no galvenajiem hepatocītu bojājumu mehānismiem HCV infekcijas laikā.
Vīrusu izraisīts autoimūns bojājumu mehānisms. Autoimūnu mehānismu iesaistīšanās aknu bojājumos ir pierādīta, pamatojoties uz autoimunitātes seroloģisko marķieru noteikšanas biežumu. Apmēram 1/3 pacientu ir orgāniem nespecifiskas autoantivielas.

Par spontānu atveseļošanos no C hepatīta var runāt gadījumos, kad pacients, nesaņemot specifisku terapiju, jūtas labi, normalizējas asins bioķīmiskie parametri, nepalielinās aknu un liesas izmēri, nav HCV RNS. asinis vismaz 2 gadus pēc akūta hepatīta NO.

Hroniska vīrusu hepatīta C simptomi

Klīnisko izpausmju iezīmes. Hronisks vīrusu hepatīts C parasti rodas ar sliktu klīnisko ainu un pārejošu transamināžu līmeni.

Slimība bieži norit subklīniski, tās atšķirīgā iezīme ir nemierīga, latenta, oligosymptomātiska gaita, kas bieži vien ilgstoši netiek atpazīta. CVHC attīstās 6 mēnešus pēc ciešanas, bieži latentā formā, akūta vīrusu hepatīta C. Periodiski var novērot vājumu un nogurumu. Latentā fāzē objektīva pārbaude atklāj nelielu blīvas konsistences aknu palielināšanos, rusēmiju ar pilnīgu vai gandrīz pilnīgu klīnisko izpausmju neesamību. Replikācijas fāzē klīnisko ainu galvenokārt raksturo astenoveģetatīvi simptomi, samazināta ēstgriba un hepatolienālā sindroma klātbūtne. Var būt svara zudums, atkārtota temperatūras paaugstināšanās. Slimības gaita ir viļņota. Slimību raksturo secīga akūtas, latentas un reaktivācijas fāzes maiņa, aknu ciroze un hepatoceds. lular karcinoma.

Akūtā fāzē pilnīga vīrusa izvadīšana un atveseļošanās ir iespējama 10-15%, neskatoties uz samazinātu šūnu un humorālo imunitātes faktoru aktivitāti. CVHC akūto fāzi biežāk raksturo viļņveida gaita ar atkārtotu ķermeņa temperatūras paaugstināšanos līdz subfebrīla skaitļiem un ALAT aktivitātes pieauguma maksimumiem, kā arī HCV RNS un HCVAb IgM klātbūtni asinīs. Paasinājuma periodi tiek aizstāti ar remisijas fāzēm.

Latento fāzi raksturo imūnkompetentu vīrusa izvadīšanas mehānismu neveiksme. Tomēr imūnsistēma daļēji spēj uzturēt aizsargmehānismus, kā rezultātā, saglabājot vāji aktīvu vīrusa vairošanos, nav klīnisku slimības izpausmju. Sievietēm latentā fāze biežāk tiek reģistrēta kā "hroniska vīrusa nesēja". Objektīva pārbaude atklāj nelielu aknu palielināšanos, kam ir blīva konsistence. Dažiem pacientiem periodiski palielinās ALAT aktivitāte. Aknu audu morfoloģiskā izmeklēšana atklāj lobulārā hepatīta pazīmes. HCV RNS klātbūtne asinīs ne vienmēr norāda uz vīrusa replikāciju, jo šajā gadījumā patoloģiskas izmaiņas aknu audos var nebūt vai būt minimālas. Vīrusa klātbūtne asinīs, ja biopsijā nav histoloģisko izmaiņu, liecina par inficēšanos ar nevirulentiem vīrusa celmiem, par organisma toleranci pret HCV un iespējamu vīrusa replikāciju ārpus hepatīta. Kad "nesējs" tiek atklāts biežāk 3a genotips un retāk lb genotips.

Reaktīvās fāzes laikā imūnkompetentās šūnas pilnībā zaudē savu funkcionālo aktivitāti, aizsargfunkciju, kas noved pie infekcijas procesa progresēšanas. Šī fāze parasti attīstās daudzus gadus pēc inficēšanās un iezīmē hroniska vīrusu hepatīta C atklātas gaitas sākumu.

Klīnisko ainu raksturo galvenokārt astenoveģetatīvo simptomu klātbūtne (vājums, samazinātas darba spējas), samazināta ēstgriba, hepatolienālā sindroma klātbūtne.Iespējams svara zudums, atkārtota ķermeņa temperatūras paaugstināšanās līdz subfebrīla skaitļiem. Uzmanība tiek vērsta uz iespēju attīstīt ekstrahepatiskas (sistēmiskas) izpausmes. Ir pierādīta saistība ar hronisku HCV infekciju tādām ekstrahepatiskām izpausmēm kā smaga krioglobulinēmija, membranozs proliferatīvs glomerudonefrīts un tardīvā ādas porfīrija. Tiek uzskatīts, ka ir iespējama HCV infekcijas saistība ar idiopātisku trombocitopēniju, ķērpju plānu, Šegrēna sindromu un B-šūnu limfomu. Starp krioglobulinēmijas klīniskajām izpausmēm jāatzīmē vājums, artralģija, purpura, perifēra polineiropātija, Reino sindroms, arteriālā hipertensija, nieru bojājumi. No endokrīnās patoloģijas dominē hipotireoze, hipertireoze, Hašimoto tiroidīts. Redzes orgāna bojājumi izpaužas kā čūlains keratīts un uveīts. Saistībā ar CVHC ir aprakstīti dažādi ādas bojājumi, no kuriem ādas nekrotizējošs vaskulīts ar papulāriem vai petehiāliem bojājumiem krioglobulīna nogulsnēšanās dēļ ir visskaidrāk saistīts ar vīrusu infekciju. Hroniska vīrusu hepatīta C neiromuskulāras un locītavu ekstrahepatiskas izpausmes vairumā gadījumu ir saistītas ar krioglobulinēmiju. Var novērot muskuļu vājumu, miopātisku sindromu, mialģiju, miastēniju. Hroniska C hepatīta gadījumā atšķirībā no B hepatīta integratīvās formas netiek reģistrētas.

Aknu bojājumu mehānisms. Ar HCV infekciju tiek novērots plašs ekstrahepatisku bojājumu klāsts, kas nosacīti iedalīti trīs galvenajās grupās: imūnkompleksa ģenēzes ekstrahepatiskie bojājumi (dažādas lokalizācijas vaskulīts; ādas vaskulīts, Reino sindroms, glomerulonefrīts, perifēra neiropātija, mezglains periarterīts u.c.); imūnšūnu un imūnkompleksu ģenēzes ekstrahepatiskas izmaiņas (artrīts, polimiozīts Segrena sindroms, fibrozējošais alveolīts utt.); asins sistēmas bojājumi, tostarp B-šūnu ļaundabīga limfoproliferācija. Tiek uzskatīts, ka HCV limfotropisms (replikācija asins šūnās, galvenokārt B-limfocītos) izraisa hronisku B-limfocītu stimulāciju un rezultātā to aktivāciju, pastiprinātu imūnglobulīnu (dažādu autoantivielu, poli- un monoklonālo IgM ar reimatoīdo faktoru) veidošanos. aktivitāte) ar imūnkompleksu veidošanos, ieskaitot jauktos krioglobulīnus.

Ekstrahepatisku bojājumu attīstībā nozīme iespējamai HCV replikācijai dažādos orgānos un audos (papildus aknām un hematopoētiskajai sistēmai) ar citotoksisku T-šūnu reakciju attīstību, kas vērsta uz vīrusu antigēniem, autoantigēniem, kas veidojas kā rezultātā. tiek apspriesta arī vīrusa tiešā kaitīgā ietekme šūnu līmenī.

Reaktivitātes fāze secīgi progresē līdz aknu cirozei un hepatocelulārai karcinomai.

Hroniska vīrusu hepatīta C diagnostika

Diagnostikas iezīmes. Lai diagnosticētu BHC, jāņem vērā epidemioloģiskie dati, kas liecina par asins pārliešanu, ķirurģiskām iejaukšanās darbībām, hemodialīzi, atkarību no narkotikām u.c., kā arī nespecifiskas slimības klīniskās izpausmes (vājums, nogurums, neliela asinsspiediena palielināšanās). aknas utt.).

Saskaņā ar 2000. gada Amerikas konsensu par C hepatīta kritērijiem tagad ir izstrādātas optimālas pieejas slimības diagnosticēšanai un uzraudzībai. HCV infekcijas diagnosticēšanai un uzraudzībai ir dažādas metodes. Testi, kas nosaka antivielas pret vīrusu, ietver ELISA metodi, kas ietver komplektus, kas satur HCV antigēnus no nestrukturāliem gēniem, un rekombinantās imūnblotēšanas metodes (RIBA). Tie paši antigēni tiek izmantoti ELISA un RIBA. HCV RNS noteikšanai ir izstrādāti mērķtiecīgi amplifikācijas testi, tostarp polimerāzes ķēdes reakcija (PCR) vai transkripcijas mediētā amplifikācija (TOA). Biopsija var sniegt histoloģisku aknu bojājumu raksturojumu, bet nediagnostē HCV infekciju.

Seroloģiskās metodes HCV infekcijas diagnosticēšanai. ELISA metodes ir reproducējamas, lētas un FDA apstiprinātas HCV infekcijas diagnosticēšanai. Tie ir piemēroti skrīninga grupām, kurās ir 0 pacienti, un ir ieteicami kā primārie diagnostikas testi pacientiem ar aknu slimības klīniskajām pazīmēm. Trešās paaudzes ELISA metožu augstā jutība un specifiskums (jutība virs 99%, specifiskums 99%) ļāva atteikties no apstiprinošu testu veikšanas, veicot diagnozi riska grupu indivīdiem. Negatīvi ELISA rezultāti ir pietiekami, lai izslēgtu HCV infekcijas diagnozi imūnkompetentiem indivīdiem. Reti viltus negatīvi rezultāti rodas pacientiem ar imūndeficītu un tiem, kam tiek veikta hemodialīze. Savukārt pacientiem ar autoimūniem traucējumiem tiek novēroti viltus pozitīvi ELISA rezultāti, kas liecina par HCV RNS noteikšanas nepieciešamību. RIBA joprojām ir noderīga papildu metode asins produktu masveida skrīningam.

Kvalitatīvas metodes HCV noteikšanai. Pacientiem ar pozitīviem ELISA rezultātiem pastāvīgas HCV infekcijas klātbūtne jāapstiprina ar kvalitatīvu HCV RNS noteikšanu. Automatizētajai FDA apstiprinātajai metodei noteikšanas robeža ir 50 SV/ml. Nesen tika izstrādāta jauna ar transkripciju saistīta amplifikācijas metode ar noteikšanas robežu, kas ir salīdzināma ar PCR. Lai izmantotu testu, joprojām ir nepieciešams FDA apstiprinājums. Metožu specifika ir 98%. Viena pozitīva HCV RNS noteikšanas rezultāta klātbūtne apstiprina vīrusa aktīvo replikāciju, negatīvs rezultāts neliecina par virēmijas neesamību pacientam. Lai apstiprinātu aktīvas HCV replikācijas neesamību, ir nepieciešama kvalitatīva HCV RNS noteikšana. Hroniskas HCV infekcijas klātbūtnē atkārtota PCR pārbaude nav noderīga neārstētiem pacientiem. Praktiski visi pacienti joprojām ir virēmiski, negatīvs rezultāts var atspoguļot pārejošu vīrusu titru samazināšanos attiecībā pret metodes jutīguma slieksni.

Kvantitatīvās metodes HCV noteikšanai. Diagnozes laboratoriskai apstiprināšanai nepieciešams izmeklēt asinis ar ELISA antivielu klātbūtni pret HCV un ALT aktivitāti.Antivielas pret HCV var noteikt ne tikai asinīs, bet arī būt daļa no cirkulējošo imūnkompleksu. Tomēr tikai vienreizēju pētījumu rezultāti, ņemot vērā "loga" fāzi, nav uzskatāmi par galīgiem. Dinamiska ALT aktivitātes kontrole ir nepieciešama vismaz 1-2 reizes mēnesī. Ja ALAT aktivitāte saglabājas normāla daudzus mēnešus anti-HCV klātbūtnē, tad šādi pacienti tiek ārstēti kā HCV vīrusa nesēji.

C hepatīta laboratoriskā diagnostika pamatojoties uz specifisku HCV infekcijas marķieru noteikšanu. CVHC diagnostikai var izmantot HCV replikācijas aktivitātes noteikšanu, par ko liecina HCV RNS PCR klātbūtne, HCVAb IgM, strukturālo un nestrukturālo antivielu spektrs imūnblota reakcijā, HCV genotipa noskaidrošana, novērtējums. virēmijas, izmantojot HCV RNS kvantitatīvo noteikšanu.Jāatceras, ka HCV RNS var nebūt hroniska C hepatīta diagnostikas kritērijs un vienlaikus noteikt procesa fāzi (aktīva, neaktīva). Hroniskas infekcijas diagnoze balstās uz HCV RNS noteikšanu asinīs, veicot kvalitatīvus vai kvantitatīvus testus vismaz 6 mēnešus. Perspektīvie pētījumi ir parādījuši, ka lielākajai daļai cilvēku, kas inficēti ar HCV, attīstās hroniska infekcijas forma. Faktori, kas saistīti ar vīrusa spontānu izvadīšanu, ir jauns vecums, sievietes dzimums un noteikta galvenā histokompatibilitātes kompleksa gēnu kombinācija. Identifikācija tiek veikta ar vietējo vai ārvalstu ražotāju diagnostikas preparātiem, kuriem ir valsts atļauja.

Veikto pētījumu rezultātus var interpretēt kā "pozitīvus", "negatīvus" un "nedrošus". Ja rezultāts ir "nenoteikts" pēc 2 mēnešiem vai ilgāk, ir jāveic papildu pētījums par HCV infekcijas marķieru klātbūtni. Kā apstiprinošu metodi HCV RNS noteikšanai var izmantot PCR (ar nosacījumu, ka tiek izmantoti sabiedrības veselības iestāžu apstiprināti diagnostikas instrumenti). HCV RNS noteikšana serumā un HCVAb norāda uz pašreizējo infekciju. HCV RNS neesamību HCVAb pozitīvos asins paraugos nevar izmantot. Lai atšķirtu pagātnes HS un "viltus pozitīvu" laboratorijas rezultātu. Turklāt dažiem indivīdiem ir nestabila virēmija, kas var noteikt HCV RNS noteikšanas "negatīvo" rezultātu.

C hepatīta diagnostika latentā fāzē pamatojoties tikai uz HCV marķieru norādi.

Liela diagnostiskā nozīme ir aknu punkcijas biopsijai, ar kuras palīdzību var ne tikai novērtēt iekaisuma aktivitāti, bet arī noteikt fibrozes smagumu. Hroniskam vīrushepatītam C ir raksturīgas šādas morfoloģiskās izpausmes: taukainas un hidropās distrofijas kombinācija - Councilman's acidophilic ķermeņi; pakāpeniska nekroze; limfoīdā infiltrācija ar folikulu veidošanos portāla traktos un intralobulāri; limfocītu ķēdes sinusoīdos; žultsvadu bojājumi, žultsvadu izplatīšanās (sk. XIII att. krāsu ieliktni). Iekaisuma aktivitātes smagums fibrozes stadijā vai jau izveidotas aknu cirozes klātbūtne var paredzēt reakciju uz interferona terapiju. Pēc aktivitātes pakāpes iekaisumu vērtē kā minimālu, nenozīmīgu, mērenu un smagu. Tie paši 4 grādi tiek izdalīti arī, novērtējot fibrozes stadiju (minimālu, nelielu, vidēji smagu un smagu). Intralobulārās grupas nekroze, tiltu nekroze un aktīvas starpsienas norāda uz strauju pāreju no hroniska C hepatīta uz aknu cirozi. Diagnozes kritēriji ir aknu un liesas palielināšanās, hiperenzīmiēmija.

Pēdējos gados literatūrā ir parādījušies ziņojumi par vīrusu genotipiem F, G, TTV, kas vēl nav saņēmuši vispārēju Starptautiskās vīrusu taksonomijas un nomenklatūras komitejas atzinību. G hepatīta vīruss (HGV, GBV-C) satur RNS un pieder pie flavivīrusu saimes. Patogēna genoms sastāv no strukturāliem (E1, E2) un nestrukturāliem (NS2, NS3, NS4, NS5) reģioniem, kas kodē atbilstošās olbaltumvielas, kuru funkcijas ir līdzīgas HCV. Vīrusa iezīme ir bojāta kodola (kodola) proteīna klātbūtne vai tā pilnīga neesamība. Pastāv pieņēmums par trīs vīrusa genotipu un vairāku apakštipu klātbūtni. Infekcija notiek asins pārliešanas, parenterālas iejaukšanās, dzimumakta laikā, ir iespējams vertikāls pārnešanas ceļš no mātes bērnam. Bieži vien ir HCV/HGV infekcijas kombinācija, kad procesa progresēšana ir raksturīga līdz pat cirozes attīstībai. Hroniskam G hepatītam ir raksturīga labdabīga gaita ar minimālu aktivitāti. Aktīvā vīrusa klātbūtne dažos gadījumos izpaužas kā sārmainās fosfatāzes aktivitātes palielināšanās. Morfoloģiskās izmaiņas aknās līdzinās hroniska C hepatīta attēlam.

Hroniska vīrusu hepatīta C ārstēšana

Hroniska vīrusu hepatīta C ārstēšanas iezīmes. Visi pacienti ar hronisku C hepatītu ir potenciālie pretvīrusu terapijas kandidāti. Ārstēšana ir ieteicama pacientiem ar paaugstinātu slimības progresēšanas risku līdz cirozei. Saskaņā ar Eiropas Aknu pētījumu asociācijas (EASL) un Nacionālo veselības institūtu (NIH) vadlīnijām etiopatoģenētiskās terapijas indikācija ir mērens vai smags nekrotizējošs aknu iekaisums un/vai fibroze ar nosakāmu HCV līmeni. DNS asins serumā. Šiem indivīdiem ir raksturīgs portāla vai interlobulāras fibrozes vai viegla iekaisuma un nekrozes histoloģiskais attēls, paaugstināts ALAT līmenis. Dažiem pacientiem riska faktori un terapijas efektivitātes pakāpe nav līdz galam skaidri, tādēļ ir nepieciešami papildu pētījumi.

Hroniska C hepatīta terapijas mērķis ir izskaust vīrusu, palēnināt slimības progresēšanu, uzlabot aknu histoloģiju, samazināt HCC attīstības risku un uzlabot ar veselību saistīto dzīves kvalitāti.

Daudzi pacienti pētījumā nav iekļauti narkotiku lietošanas, alkoholisma, vecuma un vienlaicīgu somatisko un neiropsihisko slimību dēļ. Ir jāpieliek pūles, lai ārstētu šīs populācijas. Tā kā liels skaits ar HCV inficētu personu atrodas ieslodzījumā, viņu profilaksei, diagnostikai un ārstēšanai ir nepieciešama īpaša pieeja.

Pacientu ārstēšana jāveic centros, kas nodrošina sanitārā un epidemioloģiskā režīma noteikumu ievērošanu, hepatologiem (infekcijas speciālistiem un gastroenterologiem). Ja pacientiem ir smagas HCV izraisītas blakusslimības, ārstēšana jāveic hepatologam kopā ar speciālistiem atbilstoši slimības profilam.

Etiopatoģenētiskai terapijai tiek izmantoti pretvīrusu līdzekļi (interferoni, citokīni), imūnsupresanti (prednizolons, azatiaprīns) un kombinētie medikamenti (IFN + citokīni, vai + ribavirīns, vai + interferona induktori), kā arī, atbilstoši indikācijām, citi patoģenētiski līdzekļi.

Hroniska vīrusu hepatīta C ārstēšanā interferons tiks lietots vīrusa replikācijas fāzē. IFN iedarbība ir saistīta ar vīrusu ražošanas un to eliminācijas nomākšanu, imūnmodulējošu iedarbību, paaugstinātu HLA antigēnu ekspresiju uz šūnu membrānām, paaugstinātu T šūnu un dabiskās nogalināšanas Rs citotoksicitāti, fibroģenēzes procesu kavēšanu un hepatocelulāras karcinomas attīstības risks. Hroniska C hepatīta ārstēšanai ir ierosināti šādi IFN: IFN-aga (reaferons, roferon A utt.), IFN-aga (introns A, realdirons utt.), limfoblastiska IFN-a uc darbība (PegIntron). , Pegasys), ko var ievadīt subkutāni reizi nedēļā.

Interferonu lietošanas pozitīva ietekme tiek novērota ar šādiem klīniskiem un virusoloģiskiem datiem:

zems aminotransferāžu aktivitātes līmenis asins serumā (palielinājums ne vairāk kā 3 reizes salīdzinājumā ar normu);
zems HCV RNS līmenis asins serumā;
aknu portāla vai pakāpeniska fibroze kombinācijā ar mērenām iekaisuma un nekrozes pazīmēm.
aknu cirozes neesamība vai tās minimālā smaguma pakāpe;
holestāzes trūkums;
normāls dzelzs līmenis asins serumā un aknu audos;
īss HCV infekcijas ilgums;
HCV 2. un 3. genotips;
infekcija ar homogēnu vīrusu populāciju, HCV mutantu trūkums;
pacienta vecums ir mazāks par 45 gadiem.

Interferonus (roferons A, introns A, reaferons) ievada vidēji 3 miljonu SV 3 reizes nedēļā (katru otro dienu) subkutāni vai intramuskulāri 12 mēnešus ar nosacījumu, ka HCV RNS izzūd pēc 3 mēnešiem no ārstēšanas sākuma. Ja HCV RNS tiek atklāts pēc 3 mēnešiem, nav ieteicams turpināt terapiju saskaņā ar šo shēmu. Saskaņā ar 2000. gada Krievijas konsensa ieteikumu IFN monoterapijas pamatā ir:

jauns vecums infekcijas brīdī (līdz 40 gadiem);
sieviete;
liekā ķermeņa svara trūkums;
paaugstināta dzelzs līmeņa trūkums un paaugstināta GGTP aktivitāte asins serumā;
paaugstināts ALT līmenis;
vidējas procesa aktivitātes pakāpes un minimālas fibrozes klātbūtne aknās;
zems HCV RNS līmenis un nevis 1 hepatīta C vīrusa genotips

Šo faktoru neesamību var uzskatīt par indikāciju kombinētai terapijai.

Interferona terapijai labvēlīgi faktori ir arī slimības ilgums ne vairāk kā 5 gadus, aknu cirozes histoloģisko pazīmju neesamība, alkoholisma neesamība (normāls anti-TB zāļu līmenis), atkarība no narkotikām, HBV neesamība un HIV koinfekcija, paaugstināts ALAT līmenis HCV RNS klātbūtnē serumā.

Nelabvēlīgi faktori, kas ietekmē inferonoterapijas efektivitāti, ir slimības ilgums virs 5 gadiem, paaugstināts pacienta vecums, izteiktas histoloģiskas izmaiņas aknu punktos.

Kontrindikācijas interferona terapijai:

Absolūti:

smaga depresija vai depresija anamnēzē;
nekontrolēta epilepsija vai krampji;
trombocitopēnija (mazāk nekā 50 000 šūnu 1 µl), leikopēnija (mazāk nekā 1500 šūnas);
orgānu transplantācija (izņemot aknas);
dekompilētas aknu cirozes klātbūtne;
smaga sirds slimība.

Radinieks:

smagas vienlaicīgas plaušu, nieru, sirds un asinsvadu sistēmas slimības, dekompensēts cukura diabēts;
nekoriģētas vairogdziedzera slimības;
pārmērīga alkohola lietošana;
garīgās slimības, ieskaitot vēsturi;
autoimūns hepatīts un smagi vīrusu izraisīti imūnsistēmas traucējumi;
saistītās autoimūnas slimības;
AIDS;
atkarība;
ļaundabīgi audzēji;
autoantivielu klātbūtne pret mitohondrijiem un citām šūnu un subcelulārām struktūrām.

Ārstēšanas efektivitātes kritēriji ir HCV replikācijas fāzes marķieru (HCV RNS, HCVAb IgM) izzušanas normalizēšana.

Aminotransferāžu līmenis, aknu histoloģiskais attēls. Pozitīvas atbildes reakcija uz ārstēšanu ir 40-50%.

Tādējādi terapijas klīniskās efektivitātes noteikšana ietver agrīnas reakcijas uz tās ieviešanu novērtējumu, kā arī ārstēšanas rezultātus uzreiz pēc tās pabeigšanas un pietiekami ilgu laiku pēc tam. Novērtējot terapijas efektivitāti, jāievēro šādi ieteikumi:

Agrīna virusoloģiskā atbilde tiek noteikta, aprēķinot to pacientu procentuālo daudzumu, kuriem HCV-RNS kvalitatīvais tests ir negatīvs 12 nedēļas pēc pretvīrusu terapijas sākuma.
Primārā atbilde ir definēta kā pacientu procentuālā daļa ar negatīvu HCV-RNS kvalitatīvā testa rezultātu un ALAT normalizēšanos tūlīt pēc pretvīrusu terapijas kursa pabeigšanas.
Ilgstoša virusoloģiskā atbildes reakcija (noturīga bioķīmiskā un virusoloģiskā remisija) tiek definēta kā pacientu procentuālā daļa ar negatīvu HCV-RNS kvalitatīvā testa rezultātu un ALAT normalizēšanos 24 nedēļu laikā pēc terapijas pabeigšanas.

Interferonu efektivitāti hroniska vīrusu hepatīta C gadījumā palielina kombinēta ribavirīna lietošana 800-1200 mg devā, ursodeoksiholskābe devā 600 mg dienā un būtiskie fosfolipīdi. Ar interferonu rezistentu HCV lb hepatītu pirmos 6 mēnešus interferonu a ievada 6 miljonu SV devā trīs reizes nedēļā. Stabila remisija tiek novērota 35-40% gadījumu. Pacientiem ar daļēju remisiju tiek parādīts atkārtots kurss, kas ilgst līdz 1,5-2 gadiem.

Saskaņā ar 2002. gada februārī Parīzē notikušās konferences par C hepatīta pacientu ārstēšanu ieteikumiem pacientiem ar HCV 1. genotipu ārstēšana jāturpina 48 nedēļas ar nosacījumu, ka pēc 12 ārstēšanas nedēļām vīruss vai tā titrs netiek atklāts. ir samazinājies par vairāk nekā 2 lg eksemplāriem. Ja ārstēšana, kuras mērķis bija vīrusa izskaušana, nedod nekādu efektu, to var pārtraukt. Lai samazinātu slimības attīstības ātrumu, ir iespējams turpināt kursu. Pacientiem ar 2. un 3. genotipu tiek parādīts parastais kombinētās terapijas kurss (IFN + RBV) 24 nedēļas. 4., 5., 6. genotipam ieteicams ārstēšanas periods līdz 48 nedēļām, ņemot vērā terapijas riska un ieguvuma attiecību, izvērtējot individuāli.

Pegilēto interferonu efektivitāti apstiprina fakts, ka, ieviešot PegIntron 1 reizi nedēļā (visās Lozās), tūlītēja un ilgstoša virusoloģiskā reakcija tika novērota daudz biežāk nekā lietojot intronu A. Tajā pašā laikā viroloģiskā efektivitāte ārstēšanas ar PegIntron beigās ir atkarīga no devas. Zāļu lietošana devā 1,5 mikrogrami / kg vienu reizi nedēļā palielina ilgstošas virusoloģiskās atbildes reakcijas biežumu 2 reizes.

PegIntron ievadīšana 1 reizi nedēļā ir efektīvāka par monoterapiju ar introiomu A. Pacientiem, kuri reaģēja uz ārstēšanu, tika atklāts ievērojams aknu histoloģiskā attēla uzlabojums, salīdzinot ar pacientiem, kuriem nebija ietekmes. Fibrozes pakāpes samazināšanos var novērot pacientiem ar F3/F4 slimības stadiju.

Tādējādi pegilētu IFN formu attīstība ar uzlabotu farmakokinētiku, augstāku efektivitāti salīdzinājumā ar standarta interferoniem un ērtāku režīmu (reizi nedēļā) nodrošināja pacientiem lielāku izārstēšanas iespēju. Pegilēto interferonu lietošana ir samazinājusi blakusparādību biežumu, kas saistītas ar standarta interferona terapijas shēmām.

Neskatoties uz to, ka SVR nav ciešas korelācijas ar pacienta dzīvildzi, jo nepieciešama ilgstoša novērošana, nosakāmas HCV RNS trūkums liecina par aknu bojājuma smaguma samazināšanos, fibrozes samazināšanos un līdz minimumam samazinātu risks

slimības recidīvs. Turklāt divi lieli Japānā veikti pētījumi parādīja, ka ārstēšana ar interferonu bija saistīta ar samazinātu HCC attīstības risku, kas ir svarīgi personām, kuras sasniedz SVR.

Pacientiem, kuriem neizdodas sasniegt SVR, tiek nozīmēts otrs ārstēšanas kurss. Šis lēmums ir balstīts uz šādiem galvenajiem punktiem:

iepriekšējās atbildes raksturs;
iepriekšējās terapijas veids un jauna veida ārstēšanas iespējas;
aknu bojājuma smagums;
vīrusa genotips un citu prognostisko faktoru klātbūtne;
tolerance pret iepriekšējo terapiju.

Pašlaik tiek apspriesta iespēja sasniegt SVR pacientiem, kuri saņem atkārtotu ārstēšanu ar peginterferonu kombinācijā ar ribavirīnu pēc monoterapijas vai lietojot standarta ārstēšanas shēmu ar interferonu/ribavirīnu. Tomēr, turpinot atkārtotu ārstēšanu, nepielāgojot ārstēšanas shēmu, var samazināties izārstēšanas ātrums.

Nopietnas problēmas rada pacienti, kuri nav reaģējuši uz terapiju ar peginterferonu/ribavirīnu optimālās devās, īpaši aknu fibrozes vai cirozes gadījumā.

Pacientiem ar progresējošu fibrozi vai cirozi ir paaugstināts aknu dekompensācijas attīstības risks, un tie jāuzskata par kandidātiem atkārtotai ārstēšanai, īpaši, ja monoterapija ir neefektīva. Pacientiem ar vidēji smagu fibrozi un aktīvu aknu slimību jāveic atkārtota terapija.

Apmēram 30% pacientu ar HCV infekciju ir normāls ALAT līmenis, un 40% enzīmu aktivitātes līmenis ir 2 reizes augstāks par augšējo normālo līmeni. Neskatoties uz vieglām histoloģiskām izmaiņām, lielākajai daļai šo pacientu ir tendence progresēt līdz fibrozei un cirozei.

Pacienti ar normālu ALAT līmeni, minimālu un vāju otoloģisko aktivitāti bez fibrozes hepatīta var būt dinamiskā novērošanā bez pretvīrusu terapijas (kontroles pārbaude reizi 6 mēnešos).

Veicot etiopatoģenētisko ārstēšanu, jāatceras, ka var attīstīties tādas blakusparādības kā pirogēnas.

reakcija un gripai līdzīgs sindroms, depresija, bezmiegs, astēnisks sindroms, galvassāpes, nieze un izsitumi, alopēcija, anoreksija, kā arī izmaiņas klīniskajā asins analīzē - neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija. Ir iespējams arī mainīt bioķīmiskos parametrus: sārmainās fosfatāzes, LDH aktivitātes palielināšanos, kreatinīna un urīnvielas slāpekļa līmeņa paaugstināšanos asins serumā.

Gripai līdzīga sindroma attīstību var novērst, ja vienlaikus ar IFN injekciju lieto paracetamolu (ne vairāk kā 3 g / dienā) vai ibuprofēnu (ja nav cirozes).

Psihiski traucējumi bieži tiek novēroti starp smagām interferona terapijas komplikācijām. Bieži etiopatoģenētiskās terapijas laikā attīstās smaga depresija, kas prasa emocionālu atbalstu, psihoterapeitisku palīdzību un dažreiz antidepresantu iecelšanu no serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru grupas.

Lai izvairītos no bezmiega attīstības, ribavirīns jālieto vakarā, bet ne naktī. Smagos gadījumos ieteicama triciklisko antidepresantu iecelšana.

Izmaiņas dzīvesveidā, fiziskās aktivitātes, uzņemtā šķidruma daudzuma palielināšana palīdzēs apturēt astēniskā sindroma veidošanos.

Ādas nieze un izsitumi, kas novēroti iepriekš minētās ārstēšanas laikā, ir pakļauti terapijai ar antihistamīna līdzekļiem un ziedēm, kuru pamatā ir glikokortikosteroīdi.

Dažkārt novērotā alopēcija ir atgriezeniska, šādos gadījumos ir lietderīgi veikt psihoterapeitiskas sarunas ar pacientiem.

Attīstoties anoreksijai, uzturs tiek papildināts ar bagātinātiem uzturvielu maisījumiem, nepieciešamības gadījumā tiek nozīmēta prokinetika.

Mialģijas tiek apturētas, lietojot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (ja tiem nav kontrindikāciju).

Samazinoties absolūtajam neitrofilu skaitam, kas mazāks par 750 šūnām / μl, jāapsver interferona devas samazināšana 2 reizes.
Neitropēnijas gadījumā, ja absolūtais šūnu skaits ir mazāks par 500/μl, ārstēšana jāpārtrauc, līdz absolūtais neitrofilu skaits palielinās līdz 1000/μl.

Trombocitopēnijas attīstībai nepieciešama atbilstoša medicīniskā taktika:

Ja trombocītu skaits ir mazāks par 50 000 šūnām / μl, IFN-a devu ieteicams samazināt 2 reizes.
Ja trombocītu absolūtais skaits samazinās par mazāk nekā 25 000 šūnu / μl, ārstēšana jāpārtrauc.

Ja tiek konstatēta anēmija (pazemināts hemoglobīna līmenis< 10 г/л, но у 8,5 г/дл) на фоне противовирусного лечения дозу рибавирина снижают до 600-800 мг/сут. У больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы доза препарата снижается аналогично уже при падении гемоглобина более 2 г/дл от исходного или при его уровне < 12 г/дл. Если появляются жалобы на похудание и утомляемость, необходимо исследовать функцию щитовидной железы (анализ крови на антитела к тиреоглобулину и антитиреопероксидазную активность сыворотки крови) каждые 2 месяца. У пациентов с нарушениями функции щитовидной железы в анамнезе контроль ТТГ должен проводиться один раз в месяц.

Ārstēšanas laikā var saasināties autoimūnas slimības: autoimūns hepatīts, idiopātiska trombocitopēnija, hemolītiskā anēmija, cukura diabēts. Citi autoimūni sindromi un slimības, kas rodas vai izpaužas IFN-a ievadīšanas laikā, ir psoriāze, reimatoīdais artrīts, SLE līdzīgs sindroms, sarkoidoze, PBC. Ir grūti paredzēt šādu komplikāciju rašanos. Pirms terapijas uzsākšanas, pirmkārt, rūpīgi jāpārbauda C hepatīta diagnoze un, otrkārt, pēc iespējas pilnīgāk jānosaka sākotnējais autoantivielu spektrs. Jārēķinās ar paaugstinātu autoimūnu komplikāciju attīstības risku pacientiem ar HLA DR3, DR4, DR52 un DQ2 haplotipiem, t.i., ar haplotipiem, kas saistīti ar autoimūnu hepatītu un citām autoimūnām slimībām. IFN terapijas kontrolei ieteicama pacienta ikmēneša klīniskā izmeklēšana, nosakot transamināžu aktivitāti (ALAT, ASAT) un citus bioķīmiskos parametrus, kā arī hemogrammas.

Jāņem vērā, ka kombinētās terapijas gadījumā ievērojami biežāk tiek novērotas tādas blakusparādības kā anēmija, vājums, depresija.

HCV infekcija ir izplatīta pēc aknu transplantācijas, un tās progresēšanas pakāpe ir atkarīga no pacienta imūnsistēmas stāvokļa. Atkārtotas inficēšanās biežums ar HCV korelē ar vīrusu slodzi operācijas brīdī, donora vecumu un imūnsupresijas smagumu konkrētam indivīdam pēcoperācijas periodā.

Bioķīmisko remisiju ārstēšanas beigās novērtē, normalizējot ALAT. Pēc terapijas beigām pilnīgas remisijas kritēriji ir ALAT līmeņa normalizēšanās un HCV RNShi asiņu izzušana.

Ar IFN terapiju dažiem pacientiem ārstēšanas laikā var attīstīties hroniska C hepatīta recidīvi, kas, pēc dažu autoru domām, ir saistīts ar antivielu veidošanos pret reaferonu. Šādos gadījumos ir vēlams pārbaudīt IFN antivielu klātbūtni un, ja tās tiek konstatētas, atcelt reaferonu un turpināt ārstēšanu ar dabisko leikocītu interferonu.

Ar stabilu bioķīmisko remisiju saprot normālas ALAT aktivitātes saglabāšanu 6 mēnešus vai ilgāk pēc terapijas pārtraukšanas. Stabila pilnīga remisija pacientiem ar hronisku C hepatītu ietver normālu ASAT, ALAT aktivitāti, HCV RNS neesamību 6 mēnešus vai ilgāk pēc terapijas pārtraukšanas.

Ja pacients nereaģē uz interferona terapiju 3 mēnešu laikā pēc ārstēšanas, t.i., viņam joprojām ir hiperenzīmiēmija un virēmija, tad ārstēšana ar IFN jāpārtrauc. Virusoloģiskā kontrole tiek veikta 12. ārstēšanas nedēļā (3 mēneši).

Ja pēc 6 vai 12 mēnešu IFN terapijas kursa beigām ir slimības recidīvs, iespējams otrs IFN terapijas kurss, kura atbildes reakcija var būt augstāka par pirmo. Atkārtoti IFN-os ordinē devā 3 vai 5 miljoni SV dienā intramuskulāri 3 reizes nedēļā vismaz 12 mēnešus. Ar šādu nepārtrauktu atkārtotu ārstēšanas kursu atbildes reakcija tiek sasniegta 40-80% pacientu.

Taču, ja līdz 6 mēnešu IFN terapijas kursa beigām normalizējās tikai ALAT aktivitāte un virēmija neizzuda, tad ar atkārtotu IFN terapiju normalizējas tikai ALT, un HCV RNS tajos pazūd reti.

Atbilde uz ārstēšanu tiek uzskatīta par stabilu, ja 6 mēnešus pēc pilna ārstēšanas kursa pabeigšanas tiek novērots negatīvs HCV RNS tests un normāls ALAT līmenis.

Pašlaik, lai palielinātu atkārtota IFN terapijas kursa efektu, tiek izmantota IFN-a kombinācija ar ribavirīnu devā 14 mg/kg dienā.

Pat pacientiem, kuriem nebija atbildes reakcijas uz pirmo IFN terapijas kursu, atkārtots kurss kombinācijā ar ribavirīnu nodrošina pozitīvu atbildi 20-25% gadījumu. Personām, kuras reaģēja uz pirmo interferona terapijas kursu (vismaz īslaicīgi), atkārtota ārstēšana kombinācijā ar ribavirīnu palielina efektu līdz 50-70%.

Sasniedzot stabilu pilnīgu remisiju 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām, ieteicams turpināt pacienta uzraudzību vismaz 2 gadus ar biežumu 1 reizi 6 mēnešos un pēc tam veikt aknu biopsiju.

Kā minēts iepriekš, ribavirīns (arvirons, virazols, rebetols, ribavīns, ribamidils), guanozīna analogs, tiek plaši izmantots pacientu ar hronisku C hepatītu ārstēšanā. Zālēm ir virostatiska iedarbība pret daudziem DNS un RNS saturošiem vīrusiem, tostarp tiem, kas nav jutīgi pret citām pretvīrusu zālēm. Ribavirīna lietošana hroniska C hepatīta gadījumā nesamazina virēmiju, bet tai ir imūnmodulējoša iedarbība un, iespējams, imūnsupresīva iedarbība, normalizējas ALAT līmenis un uzlabojas aknu histoloģiskā aina. Pacienti salīdzinoši labi panes monoterapiju ar ribavirīnu gadu.

Tikai 10-15% gadījumu zāles radīja nevēlamas blakusparādības noguruma, reiboņa, sliktas dūšas, ādas niezes veidā, bet vairākiem pacientiem - hemolīzi, kam sekoja dzelzs līmeņa paaugstināšanās serumā, kā arī dzelzs koncentrācijas palielināšanās hepatocītos, kas, kā zināms, veicina fibrozes progresēšanu un pasliktina IFN terapijas efektivitāti. Ribavirīnu lieto iekšķīgi devā 1200 mg dienā, sadalot divās devās (no rīta un vakarā).

Kontrindikācijas ribavirīna lietošanai ir smagas sirds un asinsvadu sistēmas slimības, vairogdziedzeris, hemoglobinopātijas, hroniska nieru mazspēja, autoimūns hepatīts un dekompensēta aknu ciroze, grūtniecība, vecums līdz 18 gadiem. Lietojot zāles, vēlams pirms ārstēšanas uzsākšanas un pēc tam 2., 4., 8. ārstēšanas nedēļā un pēc tam regulāri, ja nepieciešams, veikt klīnisko asins analīzi (eritrocīti, leikocīti, leikocītu formula, trombocīti), izmeklēšanu. elektrolītu līmeņa noteikšana, kreatinīna līmeņa noteikšana, aknu funkcionālo testu veikšana. Sievietēm reproduktīvā vecumā 6 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi.

Dažas zāļu mijiedarbības ir aprakstītas ribavirīnam. Tātad, lietojot vienlaikus ar līdzekļiem, kas satur magniju un alumīniju vai simetikonu, zāļu biopieejamība samazinās,

Kontrindikācijas hroniska hepatīta pretvīrusu terapijai ar ribavirīnu ir sadalītas absolūtās un relatīvās.

Absolūtās kontrindikācijas:

termināla nieru mazspēja;
anēmija un hemoglobinopātijas;
grūtniecība un zīdīšanas periods;
kontracepcijas līdzekļu neievērošana ārstēšanas laikā;
nekompensētas sirds un asinsvadu sistēmas slimības.

Relatīvās kontrindikācijas:

paaugstināta jutība pret ribavirīnu;
vairogdziedzera slimības;
hemoglobinopātijas (talasēmija, sirpjveida šūnu anēmija);
epilepsija;
dekompensēta aknu ciroze;
autoimūns hepatīts, citas autoimūnas slimības;
vecums līdz 18 gadiem;
vecāka gadagājuma vecums;
nekontrolēta arteriālā hipertensija;
hemoglobīna līmenis< 12 г/л у женщин и < 13 г/л у мужчин.

Optimālā pretvīrusu shēma ietver pegilētu interferonu-a2a devā 180 mcg nedēļā vai pegilētu interferonu devā 1,5 mcg/kg ķermeņa svara nedēļā + ribavirīnu devās, kas atbilst ķermeņa svaram. Ārstēšanas ilgums ir atkarīgs no HCV genotipa.

Ja rodas recidīvs un nav kontrindikāciju ribavirīna lietošanai, ieteicams sākt kombinētu terapiju ar IFN + ribavirīnu 6 mēnešus vai atkārtotu monoterapijas kursu ar devu 3 miljoni SV 12-18-24 mēnešus. Abos gadījumos pastāvīgu atbildes reakciju var iegūt 60% vai vairāk pacientu. Kombinētā terapija hroniska C hepatīta recidīva gadījumā ir 10 reizes efektīvāka nekā monoterapija ar IFN-a.

Jāņem vērā, ka ribavirīns var izraisīt blakusparādības (nogurums, depresija, reibonis, slikta dūša, nieze), kā arī iespējama hemolīzes attīstība, kam seko dzelzs koncentrācijas palielināšanās asins serumā un aknu šūnās. Savukārt dzelzs uzkrāšanās hepatocītos palielina fibrozi un samazina terapijas efektivitāti. Lai novērstu šāda efekta attīstību, pirms kombinētās terapijas ir vēlams urinēt, īpaši tiem pacientiem, kuriem jau pirms kombinētās terapijas bija paaugstināts dzelzs līmenis asins serumā. Mēs esam ierosinājuši shēmu šādu pacientu ārstēšanai ar iepriekšēju citaferēzi. Hroniska vīrusu hepatīta ārstēšanā tiek izmantoti arī interferonu, īpaši cikloferonu, paraty-induktori. Zāles tiek parakstītas intramuskulāri pa 2 ml ārstēšanas kursa 1., 2., 4., 6., 8., 10. un 12. dienā, kam seko pāreja uz perorālu lietošanu.Vēlams kombinēt cikloferonu un interferonu.

Ursodeoksiholskābes lietošana hroniska C hepatīta ārstēšanā ir palīgviela. Holestāzes sindroma klātbūtnē UDCA samazina hepatīta bioķīmisko recidīvu biežumu.

Pašlaik tiek veikti pētījumi par hroniska C hepatīta ārstēšanas efektivitāti ar sekojošām zālēm monoterapijā, kā arī kombinācijā ar pegilētiem interferoniem

interleikīns-2,-12,
amantadīns,
mikofenolāta mofetils,
dihidrohlorīds histamīns,
timozīns-a,
VX-497.

Interleikīna-2 (rIL-2) farmakodinamiskās aktivitātes spektra sakritība ar CVHC imūno disfunkciju struktūru pamato tā izmantošanu šīs slimības ārstēšanas shēmās. Vietējās zāles Roncoleukin satur rekombinanto cilvēka IL-2 (rIL-2) kā aktīvo vielu. rIL-2 imunoterapeitiskā iedarbība tiek realizēta, kompensējot endogēnā interleikīna-2 deficītu, stimulējot imūnkompetentu šūnu klonālo proliferāciju, paildzinot aktivēto imūnkompetento šūnu dzīvi, samazinot apoptozes līmeni, atjaunojot Tsh / Tn2 līdzsvaru un koriģējot citokīnu regulācijas profilu, palielinot mononukleāro fagocītu funkcionālo aktivitāti un endogēno interferonu veidošanos.

Roncoleukin lietošana monoterapijas režīmā tiek veikta saskaņā ar divām ārstēšanas shēmām:

I shēma - zāļu intravenoza ievadīšana devā 0,5 mg 2-3 reizes nedēļā 8 nedēļas; tikai 16-24 ievadi,
Shēma II - zāļu intravenoza ievadīšana pa 0,5 mg 3 reizes nedēļā pirmās divas nedēļas un turpmāk subkutāna ievadīšana pa 0,5 mg 3 reizes nedēļā atlikušās 6 nedēļas, kopā 24 injekcijas.

Patlaban vislielākais datu skaits par hroniskā C hepatīta pacientu ārstēšanas iespējamību un efektivitāti ar ronkoleikīnu, kā arī tā panesamību ir iegūts, izmantojot monoterapijas shēmu.

Pirmo reizi tika piedāvāta un patoģenētiski pamatota kombinētās terapijas shēma ar ronkoleikīnu kombinācijā ar IFN-a preparātiem, lai ārstētu pacientus ar hronisku C hepatītu ar minimālu procesa bioķīmisko histoloģisko aktivitāti, ieskaitot pacientus, kuri nereaģēja uz interferona terapiju. Saskaņā ar šo shēmu roncoleukīns tiek parakstīts uz ārstēšanas fona ar IFN-a zālēm intravenozi devā 0,5 mg 2 reizes nedēļā pirmās 8 nedēļas; kopā 16 ievadvārdi.

Ārstēšanas procesā ar Roncoleukin samazinās vīrusu slodze, tostarp monocītos, un uzlabojas aknu histoloģiskais attēls. Zāles veicina sākotnēji samazinātās imunitātes šūnu saites aktivizēšanos un modulē humorālo saiti. Jāatzīmē laba zāļu panesamība, nopietnu blakusparādību neesamība.Īslaicīgu temperatūras paaugstināšanos līdz subfebrīla vērtībām to ievadīšanas laikā novēroja 14% pacientu.

Uzkrātā pieredze ļāva noteikt Roncoleukin terapijas principus:

iespēja lietot pacientiem ar kontrindikācijām IFN terapijai;
lietošanas iespēja pacientiem ar minimālu patoloģiskā procesa histoloģisko un bioķīmisko aktivitāti;
iespēja kombinēt ar zālēm IFN un tā induktoriem, pārvarot attīstošos rezistenci pret tiem.

Saskaņā ar Itālijas klīnicistiem, lielākajai daļai pacientu ar hronisku C hepatītu, kuri iepriekš nav reaģējuši uz interferona-a monoterapiju, efektīva var būt kombinēta trīskomponentu terapija - interferons-a + ribavirīns + amantadīns (midantāns, simetris). Saskaņā ar viņu klīniskā pētījuma rezultātiem tika secināts, ka amantadīna hidrohlor-RVDa (200 mg dienā iekšķīgi) pievienošana interferona-osr terapijai kombinācijā ar ribavirīnu vairāk nekā divas reizes palielināja to pacientu skaitu, kuri pēc 12 mēnešu ārstēšanas. , tika panākta skaidra atbildes reakcija uz terapiju (līdz 68%). Tajā pašā laikā gadu pēc trīskomponentu terapijas beigām stabila atbildes reakcija bija 25% pacientu, savukārt starp pacientiem, kuri saņēma divkomponentu terapiju, šis rādītājs nepārsniedza 4%.

Klīnisko pētījumu stadijā ir farmakoloģiska viela ar darba nosaukumu VX-497, kas pēc darbības mehānisma ir līdzīga ribavirīnam, taču, pēc izstrādātāju domām, ir desmit reizes efektīvāka par to.

Pacientu ar hronisku C hepatītu ar pavadošām slimībām terapija nepieciešama īpaša pieeja, īpašas taktikas izstrāde interferona terapijai. Tajā pašā laikā ir svarīgi pārliecināties, vai interferona lietošana ir piemērota konkrētam pacientam (HCV replikācijas klātbūtne, pastāvīgs vai viļņveidīgs ASAT aktivitātes pieaugums kombinācijā ar vidēji smagu vai smagu morfoloģisko aktivitāti aknās). Ir svarīgi novērtēt vadošo patoloģiju. Vienlaicīgas slimības progresēšanas ātrums var būt izšķirošs faktors, un tās straujas attīstības klātbūtnē vairumā gadījumu jāizvairās no terapijas ar CHC ar interferonu.

Šajā sakarā jāatceras arī zāļu mijiedarbības iespējamība starp interferoniem un citām pacienta lietotajām zālēm, jo īpaši tāpēc, ka tās nav pilnībā izpētītas. Ar piesardzību interferonu-a lieto vienlaikus ar opioīdu pretsāpju līdzekļiem, miega līdzekļiem un sedatīviem līdzekļiem, ar zālēm, kurām var būt mielosupresīva iedarbība. Interferoni var ietekmēt oksidatīvos vielmaiņas procesus. Tas jāņem vērā, lietojot vienlaikus ar zālēm, kuras metabolizējas oksidācijas ceļā (ieskaitot ksantīna atvasinājumus - aminofilīnu un teofilīnu). Vienlaicīgi lietojot interferonu ar teofilīnu, ir jākontrolē tā koncentrācija asins serumā un, ja nepieciešams, jāpielāgo dozēšanas režīms. Kombinācija ar ķīmijterapijas līdzekļiem (ciklofosfamīds, doksorubicīns, tenipozīds) palielina toksisku blakusparādību un interferona terapijas 1 smaguma un ilguma risku, kas var nopietni apdraudēt pacienta dzīvību.

Hroniska C hepatīta ārstēšanai pacientiem ar vēzi Jūs varat lietot IFN standarta devas šādos apstākļos: C hepatīta aktivitātes klīnisko laboratorisko un morfoloģisko rādītāju klātbūtne, pamatslimības remisija, ķīmijterapijas vai staru terapijas neesamība.

Eksperimentālajos pētījumos tika atklāta interferona terapijas toksiskā ietekme uz dzīvnieku reproduktīvo funkciju. Šo datu nozīme cilvēkiem nav zināma. Tomēr hroniska C hepatīta ārstēšana ar etiotropiskām zālēm grūtniecības laikā netiek veikta. Bērna inficēšanās iespējama, ja grūtniecības un dzemdību laikā mātei ir aktīva vīrusa replikācija, taču arī šajā gadījumā vertikālais slimības pārnešanas mehānisms tiek realizēts tikai 4-10% gadījumu.

Nav zināms, vai interferona-a preparātu sastāvdaļas izdalās mātes pienā. Ņemot vērā iespējamo blakusparādību risku zīdaiņiem, kas baro bērnu ar krūti, ja nepieciešama interferona terapija, mātei jāpārtrauc barošana ar krūti. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar interferona preparātiem jāizmanto drošas kontracepcijas metodes.

Hroniska C hepatīta ārstēšana pacientiem ar autoimūniem traucējumiem pašlaik nepietiekami attīstīts. Terapijai ar interferona preparātiem šajos gadījumos jābūt stingri individuālai. Ja ārstēšanas sākumā ir izteiktas autoimūnas slimības klīniskās un laboratoriskās izpausmes, priekšroka jādod prednizolona terapijai.

Jaunākie pētījumi ir pierādījuši ārstēšanas efektivitāti cilvēkiem, kuri injicē narkotikas. Tas ir ļoti svarīgi, jo injicējamo narkotiku lietotāji veido lielāko daļu C hepatīta pacientu. Viņu veiksmīga ārstēšana ievērojami samazinās HCV infekcijas izplatību.

Alkohols ir svarīgs kofaktors HCV infekcijas progresēšanā līdz cirozei vai HCC. Alkoholisma anamnēze nav kontrindikācija ārstēšanas izrakstīšanai, tomēr alkoholisko dzērienu lietošana medikamentu kursa laikā pastiprina blakusparādības. Pacientiem stingri jāiesaka pārtraukt alkohola lietošanu vai vismaz samazināt tā devu līdz 10 g vai mazāk dienā. Alkohola atkarības terapiju ir ļoti svarīgi uzsākt pirms hepatīta ārstēšanas uzsākšanas, pretvīrusu terapija šādiem cilvēkiem tiek uzskatīta tikai par daļu no pamatslimības visaptverošas ārstēšanas.

Prognoze

Nopietnākās hroniskas HCV infekcijas sekas ir aknu fibroze, kas progresē līdz cirozei, beigu stadijas aknu slimība un HCC. Aknu cirozes sastopamība 20 gadus pēc akūtas infekcijas ir 17-55% retrospektīvos pētījumos un 7-16% prospektīvos pētījumos. Tajā pašā laikā nav konstatēta būtiska ietekme uz aknu slimības progresēšanas risku tādiem virusoloģiskiem faktoriem kā vīrusu slodze, genotips un kvazisugu skaits. Smagu komplikāciju attīstības risks palielinās, inficējoties gados vecākiem cilvēkiem, vīriešiem, imūndeficīta stāvokļiem, B hepatītu. Svarīga loma komplikāciju attīstībā ir regulārai alkohola lietošanai vairāk nekā 60 g dienā (6 krūzes alus, 4 glāzes vīna vai 3 kokteiļi) vīriešiem un 40 g dienā sievietēm. Paaugstināts dzelzs saturs, bezalkoholiskā aknu steatoze, šistosomāla vienlaicīga infekcija, potenciāli hepatotoksisku zāļu lietošana un vides piesārņojums var negatīvi ietekmēt procesa gaitu.

14.11.2019

Speciālisti ir vienisprātis, ka nepieciešams piesaistīt sabiedrības uzmanību sirds un asinsvadu slimību problēmām. Dažas no tām ir reti sastopamas, progresējošas un grūti diagnosticējamas. Tie ietver, piemēram, transtiretīna amiloido kardiomiopātiju.

14.10.2019

12., 13. un 14. oktobrī Krievijā norisinās vērienīga sociālā akcija bezmaksas asins koagulācijas pārbaudei - “INR diena”. Pasākums sakrīt ar Pasaules trombozes dienu.

07.05.2019

Saslimstība ar meningokoku infekciju Krievijas Federācijā 2018. gadā (salīdzinot ar 2017. gadu) pieauga par 10% (1). Viens no izplatītākajiem veidiem, kā novērst infekcijas slimības, ir vakcinācija. Mūsdienu konjugētās vakcīnas ir paredzētas, lai novērstu meningokoku slimību un meningokoku meningītu bērniem (pat ļoti maziem bērniem), pusaudžiem un pieaugušajiem.

Vīrusi ne tikai lidinās gaisā, bet var nokļūt arī uz margām, sēdekļiem un citām virsmām, saglabājot savu aktivitāti. Tāpēc, ceļojot vai sabiedriskās vietās, ieteicams ne tikai izslēgt saziņu ar citiem cilvēkiem, bet arī izvairīties no ...

Atgriezt labu redzi un uz visiem laikiem atvadīties no brillēm un kontaktlēcām ir daudzu cilvēku sapnis. Tagad to var ātri un droši pārvērst par realitāti. Jaunas iespējas lāzera redzes korekcijai paver pilnīgi bezkontakta Femto-LASIK tehnika.

C hepatīta vīrusa iznīcināšana ir aktuāls jautājums saistībā ar infekcijas izplatību un tās spēju izraisīt nopietnas komplikācijas. Ir desmitiem tradicionālo un netradicionālo terapiju. Ir eksperimentālas un klasiskas shēmas slimības apkarošanai. Reģistrēti pašizveseļošanās gadījumi no hepatīta C. Ārsti iesaka ārstēšanas shēmu. Bet pēdējais vārds vienmēr ir pacientam. Kam uzticēties un kā pret tevi izturēties?

Kad tiek diagnosticēts C hepatīts, pretvīrusu ārstēšana ne vienmēr ir jāsāk nekavējoties. Apmēram 5-20% pacientu organisms pats spēj iznīcināt vīrusu hepatīta infekciju. Kā? Imūnsistēma iedarbojas. Ja tas ir stiprs, pacients ir jauns un neslimo ar neko citu kā tikai hepatītu, ārsts var atlikt terapeitisko kursu.Tajā pašā laikā tiek pievērsta uzmanība ne tikai inficētā vecumam, bet arī:

atklātā vīrusa genotips;
infekcijas ilgums;
virusoloģiskā slodze;
pacienta tendence attīstīties cirozei.

Izvēloties līdzekļus slimības ārstēšanai, ārsti pievērš īpašu uzmanību pēdējam faktoram. Lai noteiktu, cik liela ir pacienta cirozes iespējamība, ārsts veic pētījumu, lai noteiktu specifiskus imunoģenētiskos marķierus.

Svarīga ir arī pacienta iztaujāšana. Tendence attīstīties aknu cirozei ir ģenētiski noteikta.

Ja komplikāciju attīstības risks ir augsts, ārstēšana tiek uzsākta nekavējoties, pat ja ir citi pašizveseļošanās priekšnoteikumi. Ciroze ir neatgriezenisks process. Lielāko daļu normālu hepatocītu aizstāšana ar nefunkcionāliem šķiedru audiem ir iemesls orgānu transplantācijai. Un tas apdraud pacienta dzīvību. Pirmkārt, aknas var neiesakņoties. Otrkārt, ir grūti atrast donora orgānu.

Terapijas galvenais uzdevums ir vīrusa izskaušana, tas ir, tā izņemšana no organisma. Ja tas nav iespējams, ārstēšanas kursa mērķis ir palēnināt aknu iekaisuma progresēšanu. Tas novērš infekcijas pāreju uz vēzi vai cirozi.

Terapijas efektivitāte ir atkarīga no šādiem faktoriem:

Pacienta vecums un viņa sākotnējā veselība.
Aknu stāvoklis hepatīta diagnozes laikā.
Vīrusu slodze, tas ir, identificētā patogēna daudzums asinīs.
hepatīta formas. Tas ir akūts un hronisks.

Narkotiku ārstēšanas pamatā ir pretvīrusu zāļu lietošana.Tiek izrakstītas tiešas darbības zāles, kas ietekmē hepatīta izraisītāja proteīnu savienojumus. Patogēns nevar turpināt vairoties.

Vēl nesen ribavirīna un interferona kombinācija tika uzskatīta par zelta standartu C hepatīta terapijā. Tomēr šī ārstēšana nebija droša. Turklāt terapijas efektivitāte nepārsniedza 50%. Tagad ir efektīvākas un drošākas zāles, kas var pilnībā iznīcināt vīrusu. Starp tiem ir Ledipasvir, Sofosbuvir, Daclinase.

Pretvīrusu terapijai ir kontrindikācijas. Starp viņiem:

atsevišķu zāļu sastāvdaļu nepanesamība;
neveiksmīga ārstēšana ar līdzīgām zālēm pagātnē.

Turklāt jaunās paaudzes instrumentiem ir augstas izmaksas. Katru mēnesi jums ir jāiztērē no 500 līdz 2500 dolāriem. Tāpēc novitātes ir pieejamas ierobežotam pacientu skaitam. Ārsti ir spiesti izrakstīt veco terapijas režīmu.

Obligāti, ārstējot gan jaunās paaudzes zāles, gan Interferons ir palīglīdzekļi. Galvenie no tiem ir hepatoprotektori. Tie aizsargā aknu šūnas, atbalsta to darbību. Ārsti bieži izraksta Essentiale un Silimar.

Terapijas izvēle vienmēr ir individuāla un balstās uz pārbaudes rezultātiem. Zāļu lietošanas ilgums ir vismaz 3 mēneši. Dažos gadījumos pacientam zāles ir jālieto gadiem ilgi.

Pētījumu rezultāti ir pierādījuši C hepatīta vīrusa augsto rezistenci, kas izžuvušās asinīs var saglabāties aktīvs apmēram 6 nedēļas. Vīrusa dzīves ilgums gaisā ir tieši atkarīgs no temperatūras:

Ja atmosfēra ir silta +2-22 grādu robežās, patogēns var palikt aktīvs līdz 7 dienām.
Kad gaisa temperatūra mainās vienā virzienā, vīrusa aktivitāte samazinās.

Izrādās, ja uzdevums ir iznīcināt patogēnu ārējā vidē, ir jārada tam nelabvēlīgi apstākļi.Auksts patogēnu neiznīcinās, tas tikai samazinās aktivitāti. Bet vārīšana nogalina vīrusu.

Ja C hepatīta vīruss tiek pakļauts ultravioletā starojuma iedarbībai, patogēns mirst uzreiz.

Pēc vīrusa iekļūšanas organismā cilvēks var justies labi ilgu laiku, pat nenojaušot, ka ir inficēts. Šajā gadījumā hepatīta izraisītājs var nonākt ārējā vidē kopā ar siekalām, asinīm un citiem bioloģiskiem šķidrumiem.

Bīstami var būt:

asinis, kas žāvētas uz instrumentu (kosmētikas un medicīnas), skuvekļu un citu priekšmetu virsmas;
inficētas asinis, sperma un siekalas, kas nokritušas uz veselas personas bojātas ādas vai gļotādām.

Ārpus cilvēka ķermeņa, istabas temperatūrā, C hepatīta vīruss var palikt aktīvs vismaz 16 stundas. Dažos gadījumos patogēns saglabā dzīvotspēju līdz 4 dienām.

Der atcerēties, ka ar gaisā esošām pilieniņām vai saskarsmē (ar rokasspiedienu, apskāvieniem) inficēties nav iespējams.

Ziedotajās asinīs infekcija var saglabāties ilgu laiku. Rezervuārā patogēns izdzīvo apmēram 10 mēnešus.

Vīruss, kas izraisa C hepatīta attīstību, nav izturīgs pret dažādiem dezinfekcijas līdzekļiem. Tomēr ar roku mazgāšanu pēc sabiedrisko vietu apmeklējuma var nepietikt.

Lai ātri likvidētu vīrusu izraisītāju, ir nepieciešams dezinficēt bojāto ādas virsmu ar jebkuru antiseptisku līdzekli. Patogēnu var iznīcināt:

borskābe, sālsskābe vai fosforskābe;
ūdeņraža peroksīds;
Miramistīns vai hlorheksidīns.

Ķirurģisko operāciju laikā tiek izmantots joda šķīdums, ko izmanto intervences zonas ārstēšanai. Tas novērš vīrusa iekļūšanu atklātā brūcē.

Ko darīt ar ķirurģiskajiem instrumentiem? Tos vienmēr sterilizē speciālās ierīcēs, kur iekārtas tiek pakļautas augstas temperatūras vai ultravioleto staru iedarbībai.

Skaistumkopšanas salonos dezinfekcijai var izmantot spirtu saturošus šķidrumus. Spēcīgs antiseptisks līdzeklis ir, piemēram, etilspirts.Tajā vīruss iet bojā jau otrajā minūtē. Etils veicina C hepatīta izraisītāja proteīna struktūras iznīcināšanu.

Apstrādājot potenciāli piesārņotu priekšmetu ar spirtu, nedrīkst ļaut tam vairākas minūtes iztvaikot. Pretējā gadījumā dezinfekcija nav efektīva.

Jūs varat atbrīvoties no infekcijas uz lietām, tās vārot. Ja ūdens temperatūra ir virs 50 grādiem, patogēns iet bojā pusstundas laikā. Kad temperatūra sasniedz 100 grādus, vīruss tiek iznīcināts jau otrajā minūtē.

Tāpēc ar vienkāršu lietu mazgāšanu ar izžuvušām asinīm 40-60 grādu temperatūrā var nepietikt.

Ja inficētas asinis nokļūst uz ādas, jums ir nepieciešams:

Izmantojiet balinātāju. Lai to izdarītu, pulveri izšķīdina ūdenī proporcijā no 1 līdz 100. Šķīdums ir efektīvs pret hepatīta vīrusiem, tuberkulozi.
Ja āda ir bojāta ar asu priekšmetu, ir nepieciešams saspiest brūci, mēģinot izspiest no tās asinis. Pēc tam griezuma vieta jāapstrādā ar ziepjūdeni un jāieeļļo ar etilspirtu vai jodu.
Ja piesārņotas asinis nokļūst acīs, tās labi jānomazgā ar 1% borskābes šķīdumu.
Ja ir iespēja vīrusam nokļūt mutē, nepieciešams izspļaut maksimāli daudz siekalu, dobumu izskalot ar 70% spirta šķīdumu vai mangāna šķīdumu.
Ja vīruss nokļūst deguna ejās, jums ir nepieciešams pilināt sudraba šķīdumu. Aptiekās to sauc par Protargol.

Vairumā gadījumu pēc iepriekš minēto darbību veikšanas C hepatīta vīruss nomirst. Lai to pārbaudītu, jums jāveic visaptveroša pārbaude. To veic 1, 4 un 12 nedēļas pēc iespējamās inficēšanās.

Tā kā efektīva C hepatīta ārstēšana prasa ievērojamas finansiālas izmaksas, popularitāti iegūst netradicionālās ārstēšanas shēmas. Viena no tām ir profesora Neumyvakin metode, kuras pamatā ir ūdeņraža peroksīda izmantošana.

Zāles jālieto šādi:

pirmajā dienā trīs reizes dienā ņem 2-3 pilienus peroksīda, kas izšķīdināts ēdamkarotei ūdens;
katru dienu peroksīda daudzums tiek palielināts par 1 pilienu;
kad deva sasniedz 10 pilienus, pārtrauciet devas palielināšanu un lietojiet zāles vēl 10 dienas.

Vēl viens jautājums ir zāļu ietekme uz ķermeni.

Neumyvakin uzsver, ka ir iespējamas nopietnas kaites:

vemšana;
caureja;
reibonis;
vājums.

Tāpēc pirms terapijas uzsākšanas pēc Neumyvakin metodes ir svarīgi konsultēties ar savu ārstu. Eksperimentālās shēmas izmantošanas kontrindikācija var būt transplantēta orgāna transplantācija.

Tautas metodes cīņai ar vīrusu

Ja pacientam ir kontrindikācijas C hepatīta medikamentozai ārstēšanai, varat izmantot ārstniecības augu pieredzi. Viņi iesaka lietot ārstniecības augus, kuriem ir pretiekaisuma, imūnstimulējoša, pretsāpju un spazmolītiska iedarbība.

Augu terapija ir vērsta uz interferona sintēzi organismā. Cilvēka šūnas to spēj ražot pašas.Interferons iedarbojas nomācoši uz vīrusu un novērš hepatīta komplikāciju attīstību.

Šim lietojumam:

novārījums no piena dadžu sēklām;
alkohola tinktūra no piena dadžu sēklām;
pulveris no žāvētas pienenes saknes;
novārījums no nemizotām auzām;
līdzeklis, kura pamatā ir kaukāziešu hellebore;
uzlējums no kukurūzas stigmas;
melnā rutku sula sajauc ar dabīgo medu;
ūdens tinktūra no daudzgadīgām margrietiņām;
maizes tinktūra (sēklas un lapas).

Papildus var izmantot dabīgas citrona, melleņu, burkānu un kāpostu sulas. Cik daudz lietot un pēc kādas shēmas, ārsts pastāstīs.

Ārsti ir pierādījuši, ka cilvēka organisms pats spēj atbrīvoties no vīrusa, kas izraisa C hepatītu. Tas ir iespējams, ja cilvēkam ir spēcīga imūnsistēma. Imunitātes stāvoklim ir liela nozīme slimības standarta ārstēšanā. Lai samazinātu terapijas laiku, kā arī izvairītos no bīstamām hepatīta sekām, jāievēro noteikta diēta, atsakoties no sliktiem ieradumiem.

Turklāt jums ir nepieciešams:

Ievērojiet dzeršanas režīmu, izdzerot vismaz 7-8 glāzes tīra negāzēta ūdens dienā.
Atteikties ēst treknus, ceptus un pikantus ēdienus, šokolādi, smalkmaizītes un kūpinātu gaļu.
Atteikties no alkohola.
Ēdiet barojošu, augu izcelsmes diētu.
Izvairieties no ilgstošas badošanās.
Ēd daļēji. Ēst vēlams 5-6 reizes dienā, gatavojot 200 gramu porcijas.
Ierobežojiet cukura patēriņu.

Kuru vīrusa genotipu ir grūtāk nogalināt?

Kopumā ārstiem izdevās identificēt 11 dažādus šī vīrusa genotipus, bet Pasaules Veselības organizācija ir atzinusi tikai sešus:

pirmais ir sadalīts 3 apakštipos: a, b, c;
otrais a, b, c un d kvazitips;
trešais genotips ir iedalīts a, b, c, d, e, f apakštipos;
ceturtajam celmam ir arī kvazitips g;
piektajam un sestajam C hepatīta genotipam ir tikai viens a-celms.

Visizplatītākais ir 1. genotips. Ar to ir inficēti aptuveni 46% no visiem C hepatīta slimniekiem. Retāk, aptuveni 30% gadījumu, tiek diagnosticēti 3 patogēna celmi.

Tradicionālā ārstēšanas shēma, kuras pamatā ir interferona lietošana, vissliktāk reaģē uz 1b genotipu. Kopš ir izstrādātas interferonu nesaturošas terapijas shēmas, ir iespējams atbrīvoties no šāda veida infekcijas.

C hepatīta ārstēšana ir ilga un dārga. Tāpēc ārsti iesaka veikt profilaktiskus pasākumus, kas novērsīs infekciju. Ja tas nav iespējams, ārstēšanu vajadzētu nozīmēt ārsts. Ja kāda iemesla dēļ zāļu terapija nav iespējama, ārsts var ieteikt netradicionālas metodes.

RCHD (Kazahstānas Republikas Veselības ministrijas Republikas Veselības attīstības centrs)
Versija: Kazahstānas Republikas Veselības ministrijas klīniskie protokoli - 2015

Hronisks vīrusu hepatīts c (B18.2)

Gastroenteroloģija

Galvenā informācija

Īss apraksts

Ieteicams
Ekspertu padome
RFB vietnē REM "Republikāņu centrs
veselības attīstība"
veselības ministrija
un sociālā attīstība
Kazahstānas Republika
datēts ar 2015. gada 10. decembri
19.protokols

Protokola nosaukums: Hronisks vīrusu hepatīts C pieaugušajiem

Hronisks C hepatīts- C hepatīta vīrusa izraisīta aknu slimība, kas ilgst 6 mēnešus vai ilgāk. 10 - 40% gadījumu hronisks C hepatīts progresē līdz aknu cirozei, bet 5% - līdz hepatocelulārai karcinomai (biežāk pacientiem ar cirozi vai smagu fibrozi)

Protokola kods:

ICD-10 kodi:
B18 Hronisks vīrusu hepatīts
B18.2 Hronisks vīrusu hepatīts C

Protokolā izmantotie saīsinājumi
ANA- antinukleārās antivielas
AMA- antimitohondriju antivielas
anti-HBc - antivielas pret HBcAg
anti-HBe - antivielas pret HBeAg
anti-HBs - antivielas pret HBsAg
anti-HCV- antivielas pret C hepatīta vīrusu
anti-HDV- antivielas pret D hepatīta vīrusu
anti-HIV - antivielas pret HIV
HBeAg- B hepatīta iekšējais antigēns
HBsAg- B hepatīta virsmas antigēns
HCV RNS - HCV RNS
IgG- G klases imūnglobulīni
IQR- starpceturkšņu attiecība
LBx - aknu biopsija
ALT — alanīna aminotransferāze
MĀKSLA - pretretrovīrusu terapija
AST — aspartāta aminotransferāze
AFP — alfa-fetoproteīns
APTT — aktivētais daļējais tromboplastīna laiks
HAART - ļoti aktīva pretretrovīrusu terapija
CAA - vīrusu hepatīts A
HBV - vīrusu B hepatīts
VGE — vīrusu hepatīts E
VGN - normas augšējā robeža
HCV - vīrusu hepatīts C
HIV — AIDS vīruss
VN
VRV — varikozas vēnas
GGTP — gamma-glutamiltranspeptidāze
HCC — hepatocelulārā karcinoma
D+OPR — dasabuvīra kombinācija ar ombitasvīru, paritaprevīru, ritonavīru
IL28B - interleikīns 28B
ĶMI - ķermeņa masas indekss
IR — insulīna rezistence
ELISA — saistītais imūnsorbcijas tests
IHA - imūnķīmiskā analīze
CT — datortomogrāfija
KROGS - starptautiskais nepatentētais nosaukums
INR - starptautiskā normalizētā attiecība
MRI - Magnētiskās rezonanses attēlveidošanas
UAC — vispārējā asins analīze
OAM — vispārēja urīna analīze
OBP - vēdera dobuma orgāni
OGS - akūts C hepatīts
OST — opioīdu aizstājterapija
PV — protrombīna laiks
HTP - pretvīrusu terapija
PegIFN — pegilēts interferons
PI — protrombīna indekss
PIN — injicējamo narkotiku lietotāji
PCR - polimerāzes ķēdes reakcija
RBV - ribavirīns
RVO - agrīna virusoloģiskā reakcija
RNS - ribonukleīnskābe
DM - cukura diabēts
SMV - simeprevīrs
ESR - eritrocītu sedimentācijas ātrums
AIDS - iegūtais imūndeficīta sindroms
CVD - sirds un asinsvadu slimības
TV — trombīna laiks
TP - aknu transplantācija
TSH - vairogdziedzeri stimulējošais hormons
UVO - ilgstoša virusoloģiskā reakcija
ultraskaņa - ultraskaņas procedūra
FPP — aknu funkcionālie testi
hg - hronisks hepatīts
CHC - hronisks C hepatīts
aknu ciroze
SHF — sārmaina fosfatāze
EGDS - ezofagogastroduodenoskopija
EKG - elektrokardiogramma

Protokola izstrādes datums: 2014. gads.

Protokola pārskatīšanas datums: 2015. gads

Protokola lietotāji: gastroenterologi, infektologi, terapeiti, ģimenes ārsti, kā arī radniecīgo specialitāšu ārsti, kas vada un ārstē pacientus ar C hepatītu dažādās slimības stadijās.

Metodoloģija: Protokols tika izstrādāts, pamatojoties uz vadošo starptautisko kopienu (PVO, EASL, AASLD, CASL, SASL, FASL, EACS, ROPIP) klīniskajām vadlīnijām un pielāgots Kazahstānā izmantotajām diagnostikas un ārstēšanas metodēm. Šajā protokolā izmantoto ieteikumu klasifikācija ir parādīta 1. tabulā.

BET	Augstas kvalitātes metaanalīze, sistemātiska RCT pārskatīšana vai liels RCT ar ļoti zemu novirzes varbūtību (++)
IN	Augstas kvalitātes (++) sistemātisks kohortas vai gadījuma kontroles pētījumu vai augstas kvalitātes (++) kohortas vai gadījuma kontroles pētījumu pārskats ar ļoti zemu novirzes risku vai RCT ar zemu (+) novirzes risku
NO	Kohortas vai gadījuma kontrole vai kontrolēts pētījums bez randomizācijas ar zemu novirzes risku (+)
D	Gadījumu sērijas apraksts vai nekontrolēts pētījums vai eksperta atzinums

Klasifikācija

Klīniskā klasifikācija:
Nav vispārpieņemtas HCV klasifikācijas.
Nosakot diagnozi, nepieciešams norādīt virusoloģisko stāvokli (genotips un vīrusa slodze), aktivitāti (bioķīmisko un/vai histoloģisko), kā arī slimības stadiju (saskaņā ar netiešajiem elastogrāfijas vai morfoloģiskiem pētījumiem).

Klīniskā aina

Simptomi, kurss

Diagnostikas kritēriji:
Galvenais hroniskā C hepatīta diagnozes kritērijs ir HCV RNS klātbūtne asinīs ilgāk par 6 mēnešiem.

Sūdzības un anamnēze:
Hronisks C hepatīts ir asimptomātisks vai oligosymptomātisks, un to var pavadīt tādi nespecifiski simptomi kā:
· nogurums;
Gripai līdzīgi simptomi
· locītavu sāpes;
· nieze;
miega traucējumi un apetīte;
· slikta dūša;
depresija (novērtēta visiem pacientiem, izmantojot Beka skalu).

Hronisks C hepatīts var būt saistīts ar ekstrahepatiskām izpausmēm, piemēram:
depresija (novērtēta visiem pacientiem, izmantojot Beka skalu);
· krioglobulinēmija;
B-šūnu limfoproliferatīvās slimības;
tardīvā ādas porfīrija;
vaskulīts;
ķērpis planus;
· Šegrena sindroms;
· glomerulonefrīts;
2 tipa cukura diabēts.
Veicot anamnēzi, jāņem vērā indikācijas par asins pārliešanu, orgānu un audu transplantāciju, nedrošām invazīvām (nemedicīniskām) manipulācijām, piederību riska grupām (narkotiku lietotāji, cilvēki ar izlaidību, pacienti ar hronisku hemodialīzi, pacienti ar onkohematoloģiskām slimībām , cilvēki, kas dzīvo ar HIV un citām parenterālām infekcijām, cilvēku ar HCV seksuālie partneri, veselības aprūpes darbinieki, bērni, kas dzimuši ar HCV inficētām mātēm, cilvēki ar novirzēm aknu darbības testos). Personām ar šiem riska faktoriem nepieciešama profilaktiska HCV (anti-HCV) skrīnings.

Fiziskā pārbaude:

Fiziskā pārbaudē CHC sākotnējā stadijā patoloģija netiek atklāta, izņemot nelielu hepatomegāliju. Slimībai progresējot, var būt aknu palielināšanās un sabiezēšana. Splenomegālija un citas hroniskas aknu slimības stigmas var parādīties vēlākos posmos.
Vīrusu hepatīts C lielākoties ir asimptomātisks. Hroniskam C hepatītam pārejot uz cirozi, 6,4% gadījumu ir aknu disfunkcijas un portāla hipertensijas izraisīti simptomi:
perifēra tūska;
Ascīts
· dzelte;
Zilumi un asiņošana
zvaigžņu hemangiomas (telangiektāzijas);
matu izkrišana uz krūškurvja un vēdera ādas (vīriešiem);
ginekomastija;
barības vada un kuņģa varikozas vēnas;
kognitīvie traucējumi, kas saistīti ar aknu encefalopātiju.
Dažos gadījumos HCV tiek atklāts pacientiem ar HCC, kas parasti ir asimptomātisks, izņemot progresējošās stadijas gadījumus, kad audzējs sasniedz ievērojamu izmēru, izraisot aknu darbības pasliktināšanos (dzelte, ascīts, aknu encefalopātija) , sāpes augšējā labajā kvadrantā, astēnija un svara zudums.

Diagnostika

Pamata un papildu diagnostikas pasākumu saraksts

Galvenie (obligātie) diagnostiskie izmeklējumi, kas tiek veikti ambulatorā līmenī: ir uzskaitīti 2. tabulā.

Papildu diagnostiskie izmeklējumi tiek veikti ambulatorā līmenī: ir uzskaitīti 2. tabulā.

Minimālais izmeklējumu saraksts, kas jāveic, nosūtot uz plānveida hospitalizāciju: saskaņā ar slimnīcas iekšējās kārtības noteikumiem, ņemot vērā spēkā esošo veselības aprūpes jomā pilnvarotās institūcijas kārtību.

Galvenie (obligātie) diagnostiskie izmeklējumi, kas tiek veikti stacionārā, atbilst ambulatorajā līmenī un ir parādīti 2. tabulā.

Papildu diagnostikas izmeklējumi, kas veikti slimnīcas līmenī, atbilst ambulatorajā līmenī un ir parādīti 2. tabulā.

Instrumentālie pētījumi

Radioloģiskā izmeklēšana
Aknu radioloģiskā izmeklēšana (galvenokārt ultraskaņa) ļauj identificēt steatozes pazīmes, smagu fibrozi un pāreju uz aknu cirozi (aknu kontūru noapaļošana, nelīdzena virsma un rupjgraudaina aknu parenhīma), portāla hipertensijas pazīmes un tromboze (diametra palielināšanās, kavernoza transformācija, portālu un liesas vēnu klātbūtne, ascīts, splenomegālija), kā arī telpu aizņemošu veidojumu (HCC) klātbūtne. Var izmantot arī citas attēlveidošanas tehnoloģijas (CT, MRI).

Endoskopija
Ļauj identificēt tādas portāla hipertensijas pazīmes kā varikozas vēnas (barības vada un kuņģa) un portāla gastropātija pacientiem ar aknu cirozi CHC rezultātā.

Fibrozes stadijas pētījums
Pirms AVT ir jānovērtē aknu slimības smagums. Īpaši svarīgi ir identificēt pacientus ar aknu cirozi, jo AVT efektivitāte ir apgriezti proporcionāla fibrozes stadijai. Izteiktas fibrozes neesamība ir svarīga, lai izlemtu, kad sākt AVT. Pacientiem ar izteiktām klīniskām cirozes pazīmēm nav nepieciešama aknu biopsija, lai novērtētu fibrozes stadiju. Pacientiem ar aknu cirozes pazīmēm jāveic HCC skrīnings. Pacientiem ar normālu ALAT aktivitāti var rasties smaga fibroze, tāpēc slimības smagums ir jānovērtē neatkarīgi no ALAT vērtībām. Adatas biopsija joprojām ir atsauces metode aknu fibrozes stadijas novērtēšanai. Smagu komplikāciju risks pēc biopsijas ir ļoti zems (1/4000 līdz 1/10000). Pacientiem ar asiņošanas traucējumiem var izmantot transjugulāro aknu biopsiju, vienlaikus novērtējot spiedienu portāla vēnā.
CHC biopsijas vietā var izmantot alternatīvas, neinvazīvas metodes (netiešo elastogrāfiju un biomarķierus).
Netiešo elastogrāfiju var izmantot, lai novērtētu aknu fibrozes stadiju pacientiem ar CHC, taču jāņem vērā faktori, kas var ietekmēt rezultātu ticamību, piemēram, smaga slimības aktivitāte, aptaukošanās.
Abas metodes (netiešā elastogrāfija un biomarķieri) ir precīzas, novērtējot cirozi un nulles fibrozi, bet ir mazāk precīzas fibrozes starpposmos. Biomarķieru un netiešās elastogrāfijas kombinācija uzlabo fibrozes stadijas noteikšanas precizitāti un samazina adatas biopsijas nepieciešamību. Ja biomarķieru un netiešās elastogrāfijas rezultāti ir pretrunīgi, var izmantot punkcijas aknu biopsiju. Histoloģiskais novērtējums ir nepieciešams arī jauktas etioloģijas gadījumā (piemēram, HCV ar HBV, metaboliskais sindroms, alkoholisms vai autoimūna slimība).

Adatas aknu biopsija (PBP)- salīdzinoši droša metode aknu morfoloģisko izmaiņu novērtēšanai pacientiem ar CHC. PBP ļauj novērtēt fibrotiskā procesa smagumu un nekrotiskās iekaisuma izmaiņas. PBP rezultāti ir viegli interpretējami un daļēji kvantitatīvi. PBP tiek veikts dinamikā, lai novērtētu aknu bojājuma progresēšanu CHC. PBP ir vienīgā pieejamā metode, lai novērtētu blakusslimību (steatohepatītu, hemohromatozes, autoimūno hepatītu u.c.) ieguldījumu patoloģiskajā procesā un to ietekmi uz HCV ārstēšanas gaitu un efektivitāti. Jāatceras, ka PBP ir vairāki ierobežojumi. Īpaši svarīga ir punkciju veicošā ārsta un morfoloģiskās izmaiņas izvērtējošā morfologa pieredze; neliels aknu audu paraugu apjoms; invazivitāte un diskomforts pacientiem; komplikāciju attīstības risks. PBP prasa stingru tās īstenošanas noteikumu izpildi specializētu nodaļu apstākļos un kvalificētu morfologu pieejamību. Aknu adatas biopsijas veikšanas noteikumi ir sniegti 1. pielikumā, bet rezultātu interpretācija - 4. un 5. tabulā.

4. tabula. Hepatīta nekroiekaisuma aktivitātes pakāpes morfoloģiskā diagnoze

Diagnoze histoloģiska	METAVIRS	Knodell (IV)	Išaks
CG ar minimālu aktivitāti	A1	0-3	0-3
Vieglas aktivitātes CG	A1	4-5	4-6
CG ar mērenu aktivitāti	A2	6-9	7-9
Izteiktas aktivitātes CG	A3	10-12	10-15
Smagas aktivitātes CG ar tilta nekrozi	A3	13-18	16-18

5. tabula. Aknu slimības stadijas morfoloģiskā diagnoze (fibrozes smaguma pakāpe)

Fibrozes stadija	METAVIRS*	Knodell (IV)	Išaks
Nav fibrozes	F0	0	0
Vairāku portālu traktu portāla fibroze	F1	1	1
Portāla fibroze lielākajā daļā portālu traktu	F1	1	2
Vairākas savienojošas šķiedru starpsienas	F2	3	3
Daudzas šķiedrveida starpsienas	F3	3	4
Nepilnīga ciroze	F4	4	5
Pilnībā izveidota ciroze	F4	4	6

* METAVIR punktu biežāk izmanto, lai noteiktu aknu slimības stadiju.
Aknu elastības mērīšana (netiešā elastogrāfija vai elastometrija) tiek veikta Fibroscan ierīcē un ļauj spriest par aknu elastīgo īpašību izmaiņām, pamatojoties uz atstarotajiem vibrācijas impulsiem un to sekojošo datora analīzi. Netiešās elastogrāfijas rezultātu interpretācija parādīta 6. tabulā.

Metodes priekšrocības ietver:
· Neinvazivitāte
Reproducējamība
Lielāks nekā biopsijā aprēķinātais aknu audu apjoms (100-200 reizes vairāk)
Ātri un ērti lietojams (pārbaude aizņem vidēji 5 minūtes)
· Tūlītējs rezultāts
Terapijas efektivitātes novērtējums
Iespēja pārbaudīt bērnus

Elastometrijas rezultātu interpretācija ir sarežģīta šādos gadījumos:
Liekais svars (ĶMI > 35 kg/m2)
Smaga aknu steatoze
Augsta bioķīmiskā aktivitāte (ALT / ASAT virs normas augšējās robežas 3 vai vairāk reizes)
Izteikta holestāze
Sastrēguma sirds mazspēja

Veiksmīga studiju rezultāta kritēriji:
Interkvartila koeficients (IQR) - ne vairāk kā 30% no elastības indeksa
Vismaz 10 ticami mērījumi vienā pētījuma punktā
Vismaz 60% veiksmīgu mērījumu

Ar lieko svaru, taukainu hepatozi ir vēlams veikt elastometriju, izmantojot XL sensoru.

6. tabula. Netiešās elastogrāfijas rezultātu interpretācija

Histoloģiski datus	Netiešās aknu elastometrijas rezultāti, izmantojot FibroScan ierīci
Skatuves Fibroze saskaņā ar METAVIR	darbības jomu Vērtības, kPa	Diagnostikas precizitāte, %
F0	1,5 - 5,8	88,6
F1	5,9 - 7,2	87,2
F2	7,3 - 9,5	93,2
F3	9,6 - 12,4	90,9
F4	Vairāk nekā 12.4	95,5

Biomarķieri tiek noteiktas, izmantojot laboratoriskos testus, un ļauj novērtēt nekroiekaisuma procesa aktivitāti (ActiTest un analogi) un aknu fibrozes smagumu (FibroTest un analogi). Biomarķieru testu rezultātu interpretācija sniegta 7. un 8. tabulā.

7. tabula ActiTest rezultātu interpretācija

Nekroiekaisuma aktivitātes pakāpe saskaņā ar METAVIR	ActiTest rezultāti
A0	0,00 - 0,17
A0 - A1	0,18 - 0,29
A1	0,30 - 0,36
A1 - A2	0,37 - 0,52
A2	0,53 - 0,60
A2 - A3	0,61 - 0,62
A3	0,63 - 1,00

8. tabula. FibroTest rezultātu interpretācija

Fibrotesta rezultāti	METAVIRS	Knodell	Išaks
0,00 - 0,21	F0	F0	F0
0,22 - 0,27	F0-F1	F0-F1	F1
0,28 - 0,31	F1	F1	F2
0,32 - 0,48	F1-2	F1-F3	F2-3
0,49 - 0,58	F2	F1-F3	F3
0,59 - 0,72	F3	F3	F4
0,73 - 0,74	F3-4	F3-F4	F5
0,75 - 1,00	F4	F4	F6

Indikācijas ekspertu konsultācijām:
oftalmologa konsultācija (dibena stāvoklis) - pirms un AVT laikā;
psihiatra konsultācija - ja ir aizdomas par depresiju;
· dermatologa/alergologa/reimatologa konsultācija - ādas/alerģisku un autoimūnu reakciju klātbūtnē;
onkologa konsultācija - aizdomu gadījumā par HCC;
citu speciālistu konsultācija - pēc klīniskām indikācijām.

Laboratorijas diagnostika

Laboratorijas pētījumi:

Visiem pacientiem ar HCV nepieciešamie testi:
CBC ar trombocītu skaitu. Var konstatēt anēmiju (hipersplēnisma, asiņošanas no VRV rezultātā), leikopēniju, trombocitopēniju (hipersplēnisma un HCV tiešas mielodepresīvās iedarbības rezultātā), paātrinātu ESR (ar infekciozām komplikācijām).
Bioķīmiskais profils ietver ALAT, ASAT, GGTP, albumīna, bilirubīna, sārmainās fosfatāzes, INR vai PV, kā arī rutīnas (glikozes, kreatinīna, holesterīna) un dažu specifisku rādītāju, piemēram, gamma globulīnu, IgG (autoimūna hepatīta skrīnings), noteikšanu, seruma dzelzs un feritīns (hemohromatozes un sekundārās dzelzs pārslodzes skrīnings), ceruloplazmīns (Vilsona slimības skrīnings), AFP (HCC skrīnings). ALAT un ASAT aktivitāte var būt minimāla (< ВГН), слабовыраженной (< 5 ВГН), умеренной (5-10 ВГН), выраженной (>10 ULN) un ne vienmēr korelē ar histoloģisko aktivitāti. Bilirubīna līmenis CHC parasti ir normāls. Tās palielināšanos var novērot akūta hepatīta gadījumā vai liecināt par aknu darbības pasliktināšanos slimības vēlīnā stadijā, ko pavada arī albumīna līmeņa pazemināšanās un INR vai PV palielināšanās. Sārmainās fosfatāzes un GGTP rādītāji var palielināties akūta hepatīta gadījumā un palikt normālā līmenī hroniska hepatīta gadījumā.
Klīniskās laboratoriskās izmeklēšanas plānā iekļauta arī OAM, koprogramma.
Seroloģiskie pētījumi (IHA/ELISA) ietver anti-HCV noteikšanu, citu parenterālu infekciju marķierus, piemēram, HBV (HBsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-HBe, anti-HBc total/IgM), HDV (anti-HDV HBsAg nesējos), HIV (anti-HIV). ) un (ja ir aizdomas par akūtu hepatītu) HAV (anti-HAV) un HEV (anti-HEV)
Molekulārā diagnostika ietver kvalitatīvu HCV RNS noteikšanu, izmantojot ļoti jutīgu reāllaika PCR ar zemāko noteikšanas robežu 15 SV / ml slēgta tipa automātiskajos analizatoros. Kopumā virusoloģiskā diagnostika tiek veikta, pamatojoties uz šādiem principiem:
· anti-HCV noteikšana ir HCV diagnostikas pirmā līnija (rekomendācija A1);
· Ja ir aizdomas par akūtu HCV vai pacientiem ar imūnsupresiju, jānosaka HCV RNS (ieteikums A1);
· ja tests uz anti-HCV ir pozitīvs, nepieciešams noteikt HCV RNS, sensitīvā molekulārā metode (ieteikums A1);
· Pacientiem ar pozitīvu anti-HCV testu un negatīvu HCV RNS molekulāro testu pēc 3 mēnešiem jāpārbauda HCV RNS, lai apstiprinātu vīrusa klīrensu (ieteikums A1).
ICA/ELISA un PCR rezultātu interpretācija tiek veikta saskaņā ar 3. tabulu.

3. tabula. ICA/ELISA un PCR rezultātu interpretācija

Marķieri	Interpretācija	Tālākā taktika
anti-HCV (+) HCVRNA (+)	HCV	Slimības aktivitātes un stadijas noteikšana, nosakot indikācijas AVT - kvantitatīvs PCR tests un genotipēšana
anti-HCV (-) HCVRNA (+)	Laboratorijas kļūda OGS (pirmajās nedēļās) - ELISA (+) 50% akūtu izpausmju laikā, tāpēc PCR ar aizdomām par AKS tiek veikta visos gadījumos, ieskaitot ELISA (-) gadījumus. HCV cilvēkiem ar nomāktu imūnsistēmu - Pacienti, kuri saņem imūnsupresīvus medikamentus - Par hemodialīzi - Pēc transplantācijas - Pacienti ar HIV infekciju	ELISA un PCR dinamikā
anti-HCV (+) HCVRNA (-)	- Atveseļojušies pacienti pēc C hepatīta (pasinfekcijas) - Viltus pozitīvs ELISA rezultāts - Pasīvi iegūtas antivielas asins pārliešanas laikā - Pasīvi iegūtas mātes antivielas - Intermitējoša virēmija	PCR pēc 3 mēnešiem, lai apstiprinātu vīrusa klīrensu

Pētījumi, kas veikti pacientiem pirms plānotās AVT
Molekulārā diagnostika ietver: HCV RNS kvantitatīvu noteikšanu, izmantojot ļoti jutīgu reāllaika PCR ar zemāku noteikšanas robežu 15 SV / ml automātiskā slēgta tipa analizatorā, kā arī HCV genotipa noteikšanu.
Šobrīd ir zināmi 6 dažādi vīrusa veidi, kurus apzīmē ar cipariem no 1 līdz 6. Ir arī apakštipi, kas apzīmēti ar burtiem (piemēram, 1.a un 1.b apakštipi). Kazahstānas Republikas teritorijā 1b, 2 un 3 genotipi pārsvarā ir izplatīti.
Vairogdziedzera darbības testi (TSH)
Grūtniecības tests
Interleikīna-28B gēna polimorfisma noteikšana. IL28B gēna polimorfisma analīzes rezultāts ir noderīgs, lai prognozētu ārstēšanas efektivitāti un lemtu par terapijas režīma izvēli pacientiem ar HCV 1. genotipu.

Pēdējos gados ir pierādīta IL28B gēna polimorfisma kā SVR sasnieguma prognozētāja izpētes lietderība gan duālās terapijas gadījumā ar PegINF, gan trīskāršā terapijā ar proteāzes inhibitoru iekļaušanu pacientiem ar HCV 1. genotipu. IL28B gēns, kas kodē 3. tipa interferonu lambda, atrodas 19. hromosomā. C (citozīna) vai T (timīna) alēļu viena nukleotīda polimorfismam pozīcijā rs12979860 ir augsta paredzamā vērtība attiecībā uz SVR sasniegšanu. CC genotips ir aptuveni 2 reizes biežāk sastopams pacientiem ar spontānu HCV klīrensu akūtā C hepatīta gadījumā, salīdzinot ar tiem, kuriem infekcija ir ieguvusi hronisku gaitu. Kaukazoīdu 1. genotipa CHC pacientiem, kuri tika ārstēti ar PegINF un kuriem bija CC, CT un TT genotipi, ilgstoša virusoloģiskā atbildes reakcija tika sasniegta attiecīgi 69%, 33% un 27%. IL28B gēna polimorfisma noteikšanas paredzamā vērtība attiecībā uz SVR sasniegšanu AVT plānošanas stadijā ir augstāka par vīrusa slodzes līmeņa, fibrozes stadijas, pacienta vecuma un dzimuma prognozēšanas spēju.

Diferenciāldiagnoze

Diferenciāldiagnoze:
Veikta ar citu hepatītu (9. tabula)

9. tabula. CHC diferenciāldiagnoze

Nosoloģijas nosaukums	Iespējas
Vīrusu hepatīts B	HBsAg, HBV DNS klātbūtne asins serumā
Vīrusu hepatīts D	Anti-HDV (kopējais, IgM), HDV RNS klātbūtne asins serumā
Bezalkoholiskais steatohepatīts	Tauku infiltrācijas noteikšana morfoloģisko vai vienā no attēlveidošanas pētījumiem (ultraskaņa, CT, MRI) pacientiem, kuri nelieto alkoholu toksiskās devās (mazāk par 20 g etanola dienā sievietēm un mazāk par 30 g etanola dienā vīriešiem), metaboliskā sindroma komponentu klātbūtne (dislipidēmija, diabēts, hipertensija, aptaukošanās)
alkohola aknu slimība	Alkohola anamnēze (alkohola lietošana toksiskās devās, pozitīvi CAGE un AUDIT anketu rezultāti), alkohola "stigmas" - deguna spārnu hiperēmija, pieauss dziedzeru palielināšanās, Dupiitrena kontraktūra, makrocitoze, de Ritis koeficienta vērtība (ASAT/ALAT) ir lielāks par 2, ja nav smagas fibrozes/KP, paaugstināts GGT ar normālu sārmainās fosfatāzes aktivitāti, paaugstināta IgA koncentrācija serumā.
Vilsona-Konovalova slimība	Pacientu vecums, kas jaunāks par 45 gadiem, Kaiser-Fleischer gredzena klātbūtne, ceruloplazmīna līmeņa pazemināšanās serumā, palielināta vara ikdienas izdalīšanās ar urīnu, mutācijas ATP7B gēnā
autoimūns hepatīts	Diagnostikas autoantivielu titri, IgG paaugstināšanās, hipergammaglobulinēmija, raksturīgas histoloģiskas izmaiņas (robežhepatīts, limfoplazmacītiskā infiltrācija)
Primārais žults holangīts (ciroze)	Klīniskā un bioķīmiskā holestāzes sindroma klātbūtne, antimitohondriju antivielu klātbūtne, IgM palielināšanās, raksturīgas histoloģiskas izmaiņas (nesupuļojošs destruktīvs holangīts)
Primārais sklerozējošais holangīts	Holestāzes klīniskā un bioķīmiskā sindroma klātbūtne, žultsvadu deformācijas un striktūru noteikšana MR un endoskopiskā retrogrādā holangiogrāfijā, raksturīgas histoloģiskas izmaiņas (žultsvadu fibroze)
Alfa-1 antitripsīna deficīts	Alfa-globulīnu līmeņa pazemināšanās seruma proteīnu elektroforēzes laikā, seruma alfa-1-antitripsīns, mutācijas A1AT gēnā
iedzimta hemohromatoze	Paaugstināts dzelzs līmenis serumā, feritīns, samazināts TIBC, mutācijas HFE gēnā
Zāļu izraisīts aknu bojājums	hepatotoksisku zāļu lietošanas vēsture iepriekšējos 6 mēnešos, vienlaicīgu slimību klātbūtne, kurām nepieciešama pastāvīga terapija

Ārstēšana ārzemēs

Ārstējieties Korejā, Izraēlā, Vācijā, ASV

Saņemiet padomu par medicīnas tūrismu

Ārstēšana

Ārstēšanas mērķi
HCV izskaušana, lai novērstu cirozi, HCC un nāvi (ieteikums A1)
· Pacientiem ar aknu cirozi dekompensācijas biežuma un HCC riska samazināšanās (šai pacientu grupai jāturpina HCC skrīnings) (ieteikums A1)
Terapijas beigu punkts – ilgstoša virusoloģiskā reakcija (SVR) – nenosakāms HCV RNS līmenis (<15 МЕ/мл) на 24 неделе после окончания терапии (рекомендация A1)

Ārstēšanas taktika:

Nemedikamentoza ārstēšana:
Aizsardzības režīms (lai izvairītos no insolācijas, ķermeņa pārkaršanas, slimības progresējošā stadijā un portāla hipertensijā - ierobežojot fizisko aktivitāti, atvieglojot darba režīmu)
Bagātīgs dzēriens līdz 2-3 litriem dienā
Progresēšanas riska faktoru minimizēšana (alkohola, tabakas, marihuānas, hepatotoksisku zāļu, tai skaitā uztura bagātinātāju, izslēgšana, ķermeņa masas normalizēšana utt.)

Medicīniskā palīdzība:
CHC terapijas pamatā ir AVT, kuras pamatā ir pegilētu interferonu, ribavirīna un tiešu pretvīrusu līdzekļu kombinācija. Kazahstānas Republikā CHC ārstēšanai apstiprināto būtisko zāļu saraksts ir parādīts 10. tabulā. Pēc citu pretvīrusu zāļu apstiprināšanas Kazahstānas Republikā tās jālieto saskaņā ar oficiāli apstiprinātajām instrukcijām.

10. tabula. Zāļu saraksts, kas apstiprinātas CHC ārstēšanai Kazahstānas Republikā

KROGS	Farmakoterapeitisks Grupa	Atbrīvošanas veidlapa
	Interferoni. ATĶ kods L03AB11	Injekcija 180 mcg/0,5 ml
pegilēts interferons alfa-2b	Interferoni. ATĶ kods L03AB10	Injekcija 50 mcg/0,5 ml 80 mcg/0,5 ml 100 mcg/0,5 ml 120 mcg/0,5 ml 150 mcg/0,5 ml
Ribavirīns	ATĶ kods J05АB04	Kapsulas/tabletes 200 mg
Simeprevir	ATĶ kods J05AE14	Kapsulas 150 mg
	ATX kods J05A	Planšetdatoru komplekts, kas satur: Dasabuvirs 250 mg; Ombitasvir 12,5 mg + Paritaprevir 75 mg + Ritonavir 50 mg

Indikācijas HTP sākšanai:
Jāapsver visi CHC pacienti ar kompensētu aknu slimību (ieteikums A1)
Prioritātei jābūt pacientu ar METAVIR fibrozes stadijas F3-F4 ārstēšanai (ieteikums A1)
Pacientu ar METAVIR F2 stadijas fibrozes ārstēšana ir indicēta regulāri, prioritāri ārstējot pacientus ar šādām slimībām/kas pieder pie šādām kategorijām:
- orgānu transplantācija (ieteikums B1)
- Ekstrahepatiskas izpausmes, piemēram, 2. vai 3. tipa esenciāla jaukta krioglobulinēmija ar attālu orgānu iesaistīšanos (vaskulīts utt.), tardīva ādas porfīrija (B1 ieteikums)
- HIV-1 infekcija (ieteikums B1)
- koinfekcija ar HBV (ieteikums C2)
- 2. tipa cukura diabēts un IR (ieteikums B2)
- Pacienti, kuriem tiek veikta hroniska hemodialīze (ieteikums C2)
- HCV inficētas sievietes, kuras plāno grūtniecību (ieteikums C1)
Pacientiem ar mazāk smagu slimību (F0-F1) terapiju var apsvērt katrā gadījumā atsevišķi (ieteikums B1).

Kontrindikācijas uz interferonu balstītas AVT uzsākšanai
Absolūtās kontrindikācijas:
Nekontrolējama depresija
Psihoze
Epilepsija (kad nav iespējams panākt kontroli pār slimību)
Nekontrolētas autoimūnas slimības
Bērni līdz 18 gadu vecumam (trīskāršai terapijai)
Grūtniecība un nevēlēšanās ievērot kontracepcijas noteikumus
Smagas blakusslimības
- Sirdskaite
- Slikti kontrolēts SD
- Slikti kontrolēta hipertensija
- Hroniska obstruktīva plaušu slimība (HOPS)

Relatīvās kontrindikācijas:
Hematoloģiskas izmaiņas
Hb<130 г/л (муж), 120 г/л (жен)
Neitrofīli<1500/мл
trombocīti<90,000/мл
Kreatinīns > 1,5 mg/dL (132,6 µmol/L)
Dekompensēts CPU
Citi, kas norādīti zāļu lietošanas instrukcijā

Kontrindikācijas AVT uzsākšanai, pamatojoties uz D+OPA
Dekompensēta aknu ciroze (B klase pēc Child-Pugh un augstāka), ieskaitot anamnēzi
Bērnu vecums līdz 18 gadiem
Kontracepcijas neievērošana, grūtniecība, zīdīšana
Laktāzes deficīts, galaktozes nepanesamība, glikozes-galaktozes malabsorbcija
Alerģiskas reakcijas pret ritonavīru anamnēzē
Kontrindikācijas ribavirīna iecelšanai (kombinācijā ar to)

Virusoloģiskās atbildes uzraudzība
AVT laikā tiek novērota ātra virusoloģiskā reakcija (RVR), agrīna virusoloģiskā reakcija (RVR, kas var būt pilnīga vai nepilnīga), pilnīga lēna virusoloģiskā reakcija (SVR), tūlītēja reakcija vai reakcija pēc ārstēšanas (ART), ilgstoša virusoloģiskā reakcija (SVR). novērtēta , nulles atbildes reakcija, daļēja atbildes reakcija, virusoloģiskais izrāviens un recidīvs saskaņā ar 11. tabulā norādītajiem kritērijiem.

11. tabula. Uz interferonu balstītas pretvīrusu terapijas uzraudzība. Ārstēšanas reakcijas iespējas

Kombinācija/Atbilde	Definīcija
PegIFN/RBV
Ātrā virusoloģiskā reakcija (RVR)	Nenosakāms HCV RNS līmenis asinīs 4. ārstēšanas nedēļā
Agrīna virusoloģiskā reakcija (RVR) = agrīna pilnīga virusoloģiskā reakcija	Nenosakāms HCV RNS līmenis asinīs 12. ārstēšanas nedēļā, kas saglabājas līdz ārstēšanas beigām
Lēna viroloģiskā reakcija (SVR) = agrīna nepilnīga virusoloģiskā reakcija	HCV RNS līmeņa pazemināšanās asinīs, kas lielāka par 2 log10 zem sākotnējā līmeņa 12. terapijas nedēļā, bet nenosakāms līmenis netiek sasniegts. Pēc 24 ārstēšanas nedēļām HCV RNS līmenis vairs nav nosakāms un paliek nenosakāms līdz ārstēšanas beigām.
Pēcapstrādes reakcija (PRT)	Nenosakāms HCV RNS līmenis terapijas beigās
Ilgstoša virusoloģiskā reakcija (SVR)	Nenosakāms HCV RNS līmenis asinīs 24 nedēļas pēc ārstēšanas beigām
Nulle reakcija	HCV RNS līmeņa pazemināšanās asinīs mazāk nekā par 2 log10 12. ārstēšanas nedēļā
Daļēja atbilde	HCV RNS līmeņa pazemināšanās asinīs vairāk nekā par 2 log10 12. terapijas nedēļā, bet nenosakāms HCV RNS līmenis netiek sasniegts ne 12., ne 24. ārstēšanas nedēļā.
Viroloģiskais izrāviens	HCV RNS atkārtota parādīšanās asinīs pēc nenosakāma HCV RNS līmeņa sasniegšanas jebkurā pretvīrusu terapijas laikā
recidīvs	HCV RNS parādīšanās asinīs 24 nedēļu laikā pēc veiksmīga terapijas kursa beigām (t.i., pēc nenosakāma HCV RNS līmeņa sasniegšanas ārstēšanas beigās)

Vispārīgi ieteikumi HTP veikšanai
Pilnīga AVT ievērošana ir svarīgs faktors, lai sasniegtu SVR (ieteikums A1)
Gan PegIFN-α2a (180 µg/nedēļā), gan PegIFN-α2b (1,5 µg/kg/nedēļā) var lietot dubultā un trīskāršā terapijā (ieteikums B1).
· Liekais svars negatīvi ietekmē SVR (ieteikums A2). Liekā svara zaudēšana pirms AVT var palielināt SVR sasniegšanas iespējamību (C2 ieteikums)
· Insulīna rezistence ir saistīta ar AVT neveiksmi, taču šobrīd nav pietiekamas pierādījumu bāzes insulīna sintezatoru lietošanai šajā pacientu kategorijā (ieteikums C2)
Pacientiem ieteicams atturēties no alkohola lietošanas AVT laikā (ieteikums C1)
Nav ieteicama ilgstoša balstterapija ar mazām PegIFN devām (ieteikums A1)
Lai uzraudzītu AVT efektivitāti, jāizmanto reāllaika PCR analīze ar zemāku noteikšanas robežu<15 МЕ/мл на анализаторах закрытого типа (рекомендация B1)
Lai novērtētu AVT efektivitāti, viroloģiskā atbildreakcija tiek noteikta terapijas laikā (pēc 4 nedēļām), terapijas beigās un arī 24 nedēļas pēc ārstēšanas beigām (SVR) (ieteikums A2)
Robežlīmenis zema VL nošķiršanai no augsta VL ir HCV RNS līmenis 400 000 SV/ml (ieteikums C2)
· Pirms AVT uzsākšanas jānovērtē visa iespējamā zāļu mijiedarbība. Sakarā ar to, ka zāļu saraksts ar iespējamu mijiedarbību tiek pastāvīgi atjaunināts, vispirms ir nepieciešams atsaukties uz zāļu medicīniskās lietošanas instrukcijām un izmantot pieejamos tiešsaistes resursus (piemēram, www.hep-druginteractions. org)
Terapijas laikā un pirmos 6 mēnešus pēc tās pabeigšanas jāievēro efektīva (dubultā) kontracepcija

Ieteikumi AVT pacientiem ar 1. genotipa vīrusa izraisītu CHC
Pacientiem ar 1. genotipa CHC var izmantot dubultās terapijas shēmas, uz interferonu balstītas trīskāršas terapijas shēmas un bezinterferonu terapiju ar tiešiem pretvīrusu līdzekļiem.
Pacientiem ar 1. genotipa HCV, kuri iepriekš nav saņēmuši AVT, ar slimības stadiju Pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši AVT, ar lielu varbūtību sasniegt SVR (ar slimības stadiju) Pacientiem ar HCV 1. genotipu, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga duālā terapija, atkārtota ārstēšana jāveic ar trīskāršu terapiju vai tiešu pretvīrusu terapiju, kas nesatur interferonu (ieteikums A1).
Pacientiem ar 1. genotipa CHC un kuriem ir kontrindikācijas interferona lietošanai, jāārstē ar interferonu nesaturošiem tiešiem pretvīrusu līdzekļiem (ieteikums A1).
Visos citos gadījumos pacientiem ar 1. genotipa vīrusa izraisītu CHC, kuri iepriekš nav saņēmuši AVT, izvēle par labu dubultai, trīskāršai terapijai, kuras pamatā ir interferons vai bezinterferonu terapija, tiek noteikta individuāli.

Ieteikumi dubultai AVT pacientiem ar CHC, ko izraisa 1. un 4. genotipa vīrusi
· Duālās terapijas gadījumā RBV deva jāpielāgo, pamatojoties uz pacienta svaru, 15 mg/kg (ieteikums B2).
Terapijas ilgumu nosaka pacienta sākotnējās īpašības, vīruss un virusoloģiskā reakcija 4, 12, (24) ārstēšanas nedēļās. SVR iespējamība ir tieši proporcionāla HCV RNS klīrensa ātrumam (B1 ieteikums).

Pacientiem, kuri ir sasnieguši RVO, ar augstu sākotnējo VL (>400 000 SV/ml) un/vai kuriem ir nelabvēlīgi faktori, kā arī pacientiem, kuri ir sasnieguši RVO (bez RVO), ieteicamais terapijas ilgums ir 48 nedēļas.
Pacientiem ar sākotnēji zemu VL (<400,000 МЕ/мл), отсутствием неблагоприятных факторов и достигших БВО при лечении в режиме двойной терапии, можно рассмотреть вариант сокращения длительности лечения до 24 недель.
· Pacientiem, kuri ir sasnieguši MVR, optimālajam ārstēšanas ilgumam jābūt 72 nedēļām (ieteikums B2).
· Terapija jāpārtrauc 12. nedēļā, ja līdz tam laikam HCV RNS līmenis ir samazinājies par mazāk nekā 2 log10 SV/mL vai ja HCV RNS tiek konstatēts 24. ārstēšanas nedēļā (ieteikums B1).
· Ārstēšanas algoritms 1. genotipa vīrusa izraisīta HCV duālās terapijas shēmā ir parādīts 2. pielikuma 1. shēmā.

Ieteikumi trīskāršai AVT pacientiem ar 1. genotipa vīrusa izraisītu CHC
· Trīskāršās terapijas shēmās otrās paaudzes proteāzes inhibitoru simepreviru (SMB) lieto kombinācijā ar PegINF un RBV (ieteikums A1).
Pirmās paaudzes proteāzes inhibitoru (telaprevir un boceprevir) lietošana nav ieteicama.
· Trīskāršā terapijā RBV deva jānosaka saskaņā ar instrukcijām. Proteāzes inhibitora devu nevar samazināt, un, ja zāļu lietošana tiek pārtraukta, to nevar atsākt.
· Pacientiem ar AVT mazspēju, kuriem ir neprecizēta virusoloģiskā atbildes reakcija (recidīvs, daļēja atbildes reakcija, nulles reakcija, virusoloģisks izrāviens), nevajadzētu saņemt saīsinātu atkārtotu AVT kursu.
· Pacientus, kuriem trīskāršā terapija ar proteāzes inhibitoru nav izdevies, nedrīkst atkārtoti ārstēt ar tādu pašu shēmu.
Trīskāršās terapijas ar simeprevīru (SMV) pamatprincipi:
- Ieteicamā CMW deva ir 150 mg dienā, lietojot 1 devā ēšanas laikā
- Ja CMW ievadīšanas kavēšanās bija mazāka par 12 stundām, aizmirstā deva jālieto pēc iespējas ātrāk un pēc tam jāatsāk parastā dozēšanas shēma. Ja simeprevīra lietošanas kavēšanās ir vairāk nekā 12 stundas, aizmirsto devu nedrīkst lietot un nākamā deva jālieto parastajā plānotajā laikā.
- Pacientiem neatkarīgi no iepriekš neārstētas cirozes, kā arī pacientiem ar recidīvu kopējais terapijas ilgums ir 24 nedēļas, kas sastāv no 12 nedēļu trīskāršas terapijas kursa, kam seko 12 nedēļu ilgs duālās terapijas kurss ( Ieteikums A1)
- Pacientiem ar cirozi un vienlaicīgu HIV infekciju, kas iepriekš nav ārstēti vai ar iepriekšēju recidīvu, kopējais terapijas ilgums ir 48 nedēļas, kas sastāv no 12 nedēļu ilga trīskāršas terapijas kursa, kam seko 36 nedēļu ilgs duālās terapijas kurss. Ieteikums A1)
- Pacientiem neatkarīgi no cirozes, ar iepriekšēju daļēju vai nulles atbildes reakciju, kopējais terapijas ilgums ir 48 nedēļas, kas sastāv no 12 nedēļu trīskāršas terapijas kursa, kam seko 36 nedēļu ilgs duālās terapijas kurss (ieteikums A1 )
- Trīskāršas terapijas ar simeprevīru laikā HCV RNS noteikšana jāveic 4., 12. un 24. nedēļā un ārstēšanas beigās (ieteikums A2).
- Trīskāršā terapija ar simeprevīru jāpārtrauc, ja HCV RNS līmenis 4 vai 12 vai 24 nedēļu ārstēšanas laikā ir ≥ 25 SV/ml (ieteikums A1).
- Kazahstānas Republikā C hepatīta vīrusa 1 genotipu gandrīz visiem pacientiem pārstāv apakštips "b" (HCV genotips 1b). Ja tiek konstatēts HCV genotips 1a, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāveic vīrusa NS3 Q80K polimorfisma klātbūtnes pētījums un, ja tiek konstatēts šis polimorfisms, nav ieteicama trīskāršā terapija, kuras pamatā ir PegINF-α, RBV un CMV. paredzamās neefektivitātes dēļ
- Algoritms 1. genotipa vīrusa izraisīta CHC ārstēšanai, izmantojot trīskāršo terapiju ar CMS, ir parādīts 2. pielikuma 2. shēmā.

Ieteikumi bezinterferonu terapijai ar tiešiem pretvīrusu līdzekļiem pacientiem ar 1. genotipa CHC
. Bezinterferonu shēmā tiek izmantota dasabuvīra kombinācija ar ombitasvīru, paritaprevīru, ritonavīru (D + ODA).
Ieteicamā D+OPA deva ir viena dasabuvīra 250 mg tablete divas reizes dienā (no rīta un vakarā) un divas ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra 12,5/75/50 mg tabletes vienu reizi dienā (no rīta). Pacientiem ar aknu cirozi, kā arī visiem pacientiem, kas inficēti ar 1a genotipa vīrusu, D + ODA lieto kombinācijā ar RBV
. Pacientiem ar HCV 1.a genotipu bez cirozes, kuri nav sākuši ārstēšanu vai pēc neveiksmīgas IFN un RBV terapijas, terapijas ilgums ir 12 nedēļas.
. Pacientiem ar 1a genotipa vīrusa izraisītu CHC ar kompensētu cirozi terapijas ilgums ir 24 nedēļas.
. Pacientiem ar 1b genotipa vīrusa izraisītu CHC, kuri sāk ārstēšanu pirmo reizi vai pēc neveiksmīgas IFN un RBV terapijas, bez cirozes vai kompensētas cirozes, terapijas ilgums ir 12 nedēļas.
.Izmantojot RBV, tā deva jānosaka saskaņā ar instrukcijām.
. Algoritms 1. genotipa vīrusa izraisīta CHC ārstēšanai, izmantojot režīmu, kas nesatur interferonu, pamatojoties uz D+OPA, ir parādīts 2. pielikuma 3. shēmā.

Ieteikumi AVT pacientiem ar CHC, ko izraisa 2,3 (5,6) genotipu vīrusi
Pacientiem ar CHC, ko izraisa 2.3 genotipa vīrusi, tiek izmantota shēma, kuras pamatā ir PegIFN un RBV kombinācija.
· Pacientiem ar CHC, ko izraisa 2. un 3. genotipa vīrusi, RBV devai jābūt 800 mg/dienā (ieteikums A2). Nelabvēlīgu faktoru klātbūtnē (ĶMI >25, IR, MS, smaga fibroze, ciroze vai vecāks vecums) RBV deva jāizvēlas, pamatojoties uz aprēķinu 15 mg/kg.
Pacientiem ar CHC, ko izraisa 5. un 6. genotipa vīrusi, RBV devai jābūt 15 mg/kg (ieteikums A2).
· Augsta vai zema sākotnējā vīrusu slodze var būt noderīgs kritērijs, ārstējot pacientus ar duālo terapiju (ieteikums B2).
Terapijas ilgumu nosaka pacienta sākotnējās īpašības, vīruss un virusoloģiskā reakcija 4, 12, (24) ārstēšanas nedēļās. SVR iespējamība ir tieši proporcionāla HCV RNS klīrensa ātrumam (B1 ieteikums)
Pacientiem, kuri ir sasnieguši RVR un kuriem nav nelabvēlīgu faktoru, terapijas ilgums ir 24 nedēļas
Pacientiem, kuri ir sasnieguši RVR (bez BVR), terapijas ilgums ir 24 nedēļas. Ir iespējams apsvērt iespēju palielināt terapijas ilgumu šai pacientu kategorijai līdz 48 nedēļām, īpaši nelabvēlīgu faktoru klātbūtnē, lai palielinātu SVR sasniegšanas iespējamību.
Pacientiem, kuri ir sasnieguši MVO, terapijas ilgumam jābūt 48 nedēļām
Terapija jāpārtrauc 12. nedēļā, ja HCV RNS līdz tam laikam ir samazinājies par mazāk nekā 2 log10 SV/mL vai ja HCV RNS tiek konstatēts 24. ārstēšanas nedēļā (ieteikums B1)
Pacientus ar iepriekšēju terapijas neveiksmi, ja norādīts, var atkārtoti ārstēt ar PegIFN un RBV balstītu AVT, līdz ir pieejamas citas ārstēšanas iespējas (B2 ieteikums).
· 2.3. genotipa vīrusu izraisīta HCV ārstēšanas algoritms duālās terapijas režīmā ir parādīts 2. pielikuma 3. shēmā.

AVT blakusparādību korekcija
Biežāko blakusparādību korekcija jāveic saskaņā ar 12. tabulu

12. tabula. Biežāko AVT blakusparādību korekcija (ieteikums C2)

Blakusefekts	Taktika
Gripai līdzīgi simptomi, mialģija, artralģija	Paracetamols (0,5-1 g 30 minūtes pirms IFN) Maigs režīms Dzeršana (2-3 litri dienā)
Ādas bojājumi injekcijas vietā	· Aprīkojuma pārbaude Injekcija citā zonā
smaga kontrolēta depresija	PegIFN-α 2a devas samazināšana saskaņā ar shēmu: 180 mg/nedēļā → 135 mg/nedēļā → 90 mg/nedēļā PegIFN-α 2c devas samazināšana saskaņā ar shēmu: 1,5 mg/kg/nedēļā → 1 mg/kg/nedēļā → 0,5 mg/kg/nedēļā Vai trombopoetīna agonista Eltrombopaga lietošana (25-25 mg/dienā), lai sasniegtu mērķa trombocītu līmeni
Absolūtais neitrofilu skaits < 750/мм³
trombocīti< 50,000/мм³
Hemoglobīns<100 г/л	RBV devas samazināšana par 200 mg (minimālā deva 400 mg dienā)
smaga nekontrolēta depresija	PegIFN-α 2a / 2c atcelšana Ja neitrofilu un trombocītu skaits sāka palielināties, varat atsākt PegIFN injekcijas, bet ar samazinātu devu. Trombopoetīna agonista Eltrombopaga lietošana (25-50 mg/dienā), lai sasniegtu mērķa līmeni
Absolūtais neitrofilu skaits < 500/мм³
trombocīti< 25,000/мм³
Hemoglobīns<8 5г/л	RBV atcelšana
ALAT līmeņa paaugstināšanās 10 reizes augstāka nekā parasti (ja tas tā nebija terapijas sākumā)	Visas terapijas atcelšana
Smaga bakteriāla infekcija/sepse (neatkarīgi no neitrofilo leikocītu skaita)	Visas terapijas atcelšana
Vairogdziedzera disfunkcija	Hipotireozes un hipertireozes korekcija saskaņā ar attiecīgajiem protokoliem Klīniski izteiktas hipertireozes gadījumā - AVT pārtraukšana
Autoimūno slimību saasināšanās	Visas terapijas atcelšana
Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs bez aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanās trīskāršas terapijas ar simeprevīru laikā	Nav nepieciešamas izmaiņas ārstēšanas shēmā
fotosensitivitātes reakcijas	Ārstēšanas laikā ar simepreviru jāizvairās no pārmērīgas saules iedarbības un mākslīgo sauļošanās ierīču lietošanas.
Izsitumi	Ar smagu izsitumu attīstību - visas terapijas atcelšana

Var izmantot augšanas faktorus, lai izvairītos no PegIFN vai RBV lietošanas pārtraukšanas, ja devas samazināšana nespēj uzlabot hemogrammu (ieteikums C2)
Rekombinanto eritropoetīnu var lietot, ja Hb līmenis nokrītas zem 100 g/l, lai izvairītos no devas samazināšanas vai RBV pārtraukšanas, īpaši pacientiem ar cirozi (ieteikums C2).
• Trombopoetīna agonistu var lietot trombocitopēnijas korekcijai, lai izvairītos no devas samazināšanas vai PegIFN lietošanas pārtraukšanas, īpaši pacientiem ar cirozi (ieteikums C2); tajā pašā laikā ir jāņem vērā trombotisko komplikāciju attīstības risks (cilvēkiem ar cirozi un pazeminātu albumīna līmeni<35 г/л и возрасте старше 60 лет)
Nav pietiekamu pierādījumu tam, ka neitropēnija AVT laikā ir saistīta ar palielinātu infekciozu komplikāciju biežumu un ka granulocītu koloniju stimulējošā faktora lietošana samazina infekciju biežumu un/vai palielina SVR sasniegšanas iespējamību (B1 ieteikums)
· Pirms AVT uzsākšanas pacienti ar depresijas pazīmēm vai anamnēzē jāapmeklē psihiatrs. Pacientiem ar depresiju, kas ņirgājas AVT laikā, ir indicēts antidepresantu iecelšana. Profilaktiskā antidepresantu terapija dažos gadījumos var samazināt depresijas biežumu, neietekmējot SVR sasniegšanu (B2 ieteikums)

Pacienti ar kompensētu cirozi
Ārstēšana ir ļoti ieteicama pacientiem ar kompensētu cirozi, lai īstermiņā vai vidējā termiņā novērstu CHC komplikācijas, kas rodas šai pacientu grupai. Lieli kohortas pētījumi un metaanalīzes ir parādījuši, ka SVR pacientiem ar progresējošu fibrozi ir saistīta ar ievērojamu dekompensācijas un HCC samazināšanos.

Ja nav kontrindikāciju, pacienti ar kompensētu aknu cirozi jāārstē, lai novērstu īslaicīgu un ilgstošu komplikāciju attīstību (ieteikums B2).
Blakusparādību uzraudzība un pārvaldība, īpaši pacientiem ar portāla hipertensiju, zemu trombocītu skaitu (<100,000/мл), лейкоцитов, эритроцитов и низким уровнем альбумина в плазме (35г/л) должен быть особенно тщательным. Факторы роста (рекомбинантный эритропоэтин, агонист тромбопоэтина) могут быть полезны для данной группы пациентов, находящихся на интерферонотерапии (рекомендация C2)
Neatkarīgi no SVR klātbūtnes pacientiem ar aknu cirozi vismaz reizi 3–6 mēnešos jāveic OB ultraskaņa un jānosaka AFP līmenis, lai pārbaudītu HCC (ieteikums A1).

Pacienti, kuriem ir tiesības uz aknu transplantāciju
Aknu transplantācija ir izvēles ārstēšana pacientiem ar aknu slimību beigu stadijā. Tomēr ar HCV transplantāta atkārtota inficēšanās notiek pēc transplantācijas.

Pacientiem, kuri gaida aknu transplantāciju, AVT, kad tiek sasniegts SVR, novērš iespējamu transplantāta atkārtotu inficēšanos (ieteikums B2)
AVT var sākt, gaidot LT, lai sasniegtu SVR vai vismaz samazinātu HCV RNS līdz nenosakāmam līmenim pirms LT (ieteikums C2)
Pacientiem ar Child-Pugh B cirozi AVT var apsvērt katrā gadījumā atsevišķi augsti specializētos centros, vēlams pacientiem ar labvēlīgu atbildes reakciju (ieteikums C2)
Pacientiem ar Child-Pugh C cirozi AVT nav ieteicama, jo tā ir saistīta ar augstu dzīvībai bīstamu komplikāciju risku (ieteikums A1)
· Ārstēšanu var uzsākt ar mazām PegIFN un RBV devām, kam seko devas palielināšana vai pilna deva. Pēdējā gadījumā vairāk nekā 50% gadījumu būs jāsamazina deva un jāpārtrauc ārstēšana (ieteikums A2).

Pacienti pēc aknu transplantācijas
Aknu slimības progresēšana pacientiem pēc LT un transplantāta atkārtotas inficēšanās ir ātrāka, un trešdaļai recipientu 5 gadu laikā pēc LT attīstās ciroze. Veiksmīgai AVT ir pozitīva ietekme uz transplantāta saglabāšanu un pacienta izdzīvošanu.

Pacientiem pēc aknu transplantācijas CHC histoloģiska apstiprinājuma gadījumā jāapsver iespēja izrakstīt AVT (ieteikums B2) Smagas fibrozes vai portāla hipertensijas klātbūtne 1 gadu pēc LT ir straujas slimības progresēšanas un transplantāta zuduma prognoze. , šajā gadījumā AVT jāveic pēc iespējas ātrāk agrāk (ieteikums B2)
Pacientiem, kas inficēti ar 1. genotipa vīrusu, var noteikt interferonu nesaturošu terapiju ar tiešiem pretvīrusu līdzekļiem. Ieteicamais ārstēšanas ilgums pacientiem ar normālu aknu darbību un fibrozes 2. stadiju vai zemāku pēc Metavir skalas pēc aknu transplantācijas ar D+OPA kombinācijā ar ribavirīnu ir 24 nedēļas neatkarīgi no HCV 1. apakštipa genotipa. Lietojot D + ODA ar kalcineirīna inhibitoriem, ir nepieciešama kalcineirīna inhibitoru devas pielāgošana. Klīniskajos pētījumos pacientiem pēc aknu transplantācijas RBV devas tika individuāli pielāgotas, kas svārstījās no 600 mg līdz 800 mg dienā.
· Aknu biopsija jāveic katru reizi, kad FPP pasliktinās AVT laikā (ieteikums C2)

Pacienti, kas vienlaikus inficēti ar HIV
Aknu slimības progresēšana ir ātrāka ar HCV/HIV vienlaicīgu infekciju, īpaši ar zemu CD4 šūnu skaitu un novājinātu imūnsistēmu. Šī iemesla dēļ pacientiem ar HCV/HIV vienlaicīgu infekciju jāapsver agrīna ART iespēja.
Indikācijas AVT izrakstīšanai pacientiem ar HCV/HIV vienlaicīgu infekciju ir līdzīgas indikācijām pacientiem ar HCV monoinfekciju (B2 ieteikums)
· Pacientiem ar HCV/HIV vienlaicīgu infekciju var izmantot tās pašas PegIFN-α bāzes AVT shēmas, ko pacientiem ar HCV monoinfekciju (ieteikums B2). Jāpatur prātā, ka pacientiem ar 1. genotipa vīrusa izraisītu CHC nav atļauts samazināt terapijas ilgumu līdz 24 nedēļām.
Pacientus, kas inficēti ar HIV un HCV 1. genotipu, var uzskatīt par kandidātiem trīskāršai terapijai, taču īpaša uzmanība jāpievērš tam, lai izvairītos no nevēlamas zāļu mijiedarbības (B1 ieteikums).
Pacienti ar CD4 limfocītu skaitu >500 šūnām/mcL tiek ārstēti ar tikai AVT HCV
Ar CD4 limfocītu skaita samazināšanos<350 клеток/мкл возможно одновременное назначение АРВТ и ПВТ, но необходимо учитывать возможное лекарственное взаимодействие и усугубление нежелательных побочных явлений
Smaga imūndeficīta gadījumā (CD4 limfocīti<200 клеток/мкл), следует начать с АРВТ и после повышения иммунитета (CD4 лимфоциты >350 šūnas/µl) HTP var pievienot
Zidovudīnu (AZT), stavudīnu (D4T) un didanozīnu (ddI) nedrīkst lietot CHC terapijas laikā ar PegIFN un RBV.
CRS trīskāršo terapiju var lietot ar šādiem ARV medikamentiem bez devas pielāgošanas: rilprivirīns, raltegravīrs, maraviroks, tenofovirs, abakavirs, zidovudīns, emtricitabīns, stavudīns, didanozīns un lamivudīns.
Lietojot D + ODA un ARVT kombināciju, jāvadās pēc lietošanas instrukcijām par zāļu mijiedarbību un dozēšanas režīmu.
Iespējams agrāk (CD4 skaits >350 un<500 клеток/мкл) назначение АРВТ пациентам с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, учитывая взаимоотягощающее действие вирусов на течение обоих заболеваний (в случае принятия соответствующих рекомендаций в Национальном протоколе по АРВТ при ВИЧ-инфекции)

Pacienti ar HBV vienlaicīgu infekciju

Biežāk pacientiem ar HCV/HBV koinfekciju HBV DNS līmenis ir zems vai nenosakāms. Lai gan šis rādītājs var ievērojami atšķirties, HCV parasti ir galvenais CG aktivitātes faktors.

Pacienti jāārstē ar PegIFN-α, RBV un PI tāpat kā pacienti ar HCV monoinfekciju (B2 ieteikums)
Ja HBV replikācija ir nozīmīga pirms HCV izskaušanas, tās laikā vai pēc tās, var ievadīt nukleozīdu/nukleotīdu analogus (ieteikums C2)
PegIFN-α terapijas ilgumam šajā pacientu kategorijā jāatbilst attiecīgajiem CHB ārstēšanas standartiem.

Pacienti ar hronisku nieru slimību/hemodialīzi

HCV infekcija ir visizplatītākā hemodialīzes pacientiem, un tā ir saistīta ar paaugstinātu vispārējās un ar aknām saistītas mirstības risku. Zāļu devu pielāgošana atkarībā no nieru darbības ir parādīta 13. tabulā.

Pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, īpaši tiem, kam tiek veikta nieru transplantācija, jāapsver AVT (ieteikums A2)
HTP jāiekļauj PegIFN-α samazinātā devā (ieteikums A1)
RBV var lietot samazinātās devās piesardzīgi (ieteikums B2)
Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem simeprevīra devas pielāgošana nav nepieciešama. Zāļu drošums un efektivitāte pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min) vai beigu stadijas hronisku nieru slimību, tostarp pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, nav pētīta.

13. tabula. Zāļu devu pielāgošana atkarībā no nieru darbības

Pacienti ar citu orgānu transplantāciju
Pirms nieres transplantācijas AVT var novērst ar aknām saistītu mirstību pacientiem pēc transplantācijas un īpašus nieru transplantāta disfunkcijas cēloņus. Ja iespējams, AVT jāveic potenciālajiem recipientiem pirms nieres transplantācijas (ieteikums B1)
Pēc transplantācijas AVT, kuras pamatā ir PegIFN-α, ir saistīta ar ievērojamu transplantāta atgrūšanas risku, un to var nozīmēt tikai tad, ja ir stingras (vitālas) indikācijas, piemēram, agresīvs holestātisks hepatīts (ieteikums A1)

Pacienti, kuri aktīvi lieto narkotikas vai saņem pastāvīgu aizstājterapiju
PWID regulāri un brīvprātīgi jāpārbauda uz anti-HCV un, ja tas ir negatīvs, vismaz reizi 6–12 mēnešos (ieteikums B1)
INL ir jāinformē par atturēšanos no narkotiku lietošanas (ieteikums B1)
INL ir jākonsultē par atturēšanos no alkohola (ieteikums A1)
INL var iekļaut integrētās kaitējuma mazināšanas programmās, kas tiek īstenotas Kazahstānas Republikā, tostarp ieslodzījuma vietās (B1 ieteikums)
· Iepriekšējā vai pašreizējā injicējamo narkotiku lietošana nav saistīta ar samazinātu SVR, un lēmums par ārstēšanu ir jāpieņem katrā gadījumā atsevišķi (ieteikums B1)
Papildus medicīniskām indikācijām pirms lēmuma pieņemšanas par AVT veikšanu nepieciešams izvērtēt sociālos faktorus un pacienta prognozēto terapijas ievērošanu (ieteikums A1)
· Pirmsārstēšanas izglītībā jāiekļauj diskusija par HCV pārnešanu, fibrozes progresēšanas riska faktoriem, ārstēšanas iespējām, atkārtotas inficēšanās risku un kaitējuma mazināšanas pasākumu kopumu (ieteikums B1)
AVT šai pacientu kategorijai jāveic daudznozaru komandai, piedaloties psihiatra/narkologam (ieteikums A1)
· Atsevišķos gadījumos tiešos pretvīrusu līdzekļus var lietot INL, kas veic OST (ieteikums B1). Šādā gadījumā ir jāuzrauga, vai nerodas opioīdu toksicitātes vai atcelšanas pazīmes (ieteikums B1)
OST nav kontrindikācija aknu transplantācijai (ieteikums A1)

Pacienti ar hemoglobinopātiju
Visbiežāk sastopamā hemoglobinopātija, kas saistīta ar CHC, ir talasēmija, kas prasa biežu asins pārliešanu. Vairāki publicēti klīnisko pētījumu ziņojumi liecina par lielāku anēmijas sastopamību šiem pacientiem ārstēšanas laikā ar PegIFN un RBV. Tādēļ tos var ārstēt ar standarta kombinēto terapiju, bet tādas komplikācijas kā anēmija ir rūpīgi jākontrolē ar augšanas faktoriem un, ja nepieciešams, asins pārliešanu.
CHC bieži novēro arī cilvēkiem, kuriem ir sirpjveida šūnu anēmija. Šai populācijai nav publicēti klīnisko pētījumu rezultāti, izmantojot AVT. Atsevišķi gadījumi ir veiksmīgi ārstēti ar PegIFN un RBV.

To pacientu novērošana, kuri vēl nav saņēmuši ārstēšanu vai kuriem iepriekšējā terapija ir bijusi nesekmīga
Pacienti, kuri vēl nav saņēmuši ārstēšanu vai kuriem iepriekšējā terapija ir bijusi nesekmīga, rūpīgi jānovēro. Iemesli, kāpēc pacients nesaņēma ārstēšanu, kā arī ārstēšanas neveiksmes iemesli, ir jādokumentē. Divkāršās vai trīskāršās terapijas neveiksmes gadījumā ir skaidri jādokumentē terapijas viroloģiskās atbildes reakcijas variants.

Pacientiem ar CHC, kuri nav ārstēti un tiem, kuriem nav bijusi atbildes reakcija uz iepriekšējo terapiju, jābūt pastāvīgā medicīniskā uzraudzībā (ieteikums C2).
· Neinvazīvās metodes fibrozes stadijas diagnosticēšanai vislabāk piemērotas dinamiskai pacientu novērošanai (rekomendācija C2)
HCC skrīnings jāveic regulāri (ieteikums A2) ar 6 mēnešu intervālu attiecībā uz HCV bez cirozes un ik pēc 3 mēnešiem attiecībā uz cirozi.
Kopumā šai pacientu kategorijai ir ieteicams veikt dinamisku izmeklēšanu, ieskaitot CBC ar trombocītu skaitu, FPP, AFP, OBP ultraskaņu, netiešo aknu elastogrāfiju (izņemot pacientus ar apstiprinātu cirozi), endoskopiju (ar ciroze)

Grūtnieces ar CHC
Anti-HCV pārnēsāšanas biežums grūtniecēm Kazahstānas Republikas iedzīvotāju vidū nepārsniedz 2%.
Hroniskas HCV infekcijas klātbūtne ar kompensētu aknu slimību nav kontrindikācija grūtniecībai, maksts dzemdībām un barošanai ar krūti.
Infekcijas risks bērniem, kuru mātes ir inficētas ar HCV, ir 1-5%.
HTP grūtniecības laikā ir absolūti kontrindicēta

Medicīniskā aprūpe tiek sniegta ambulatorā veidā.

14. tabula. Ambulatorajā līmenī nepieciešamo nepieciešamo medikamentu saraksts

KROGS	Farmakoterapeitisks Grupa
Pegilēts alfa-2a interferons	Interferoni. ATĶ kods L03AB11
pegilēts interferons alfa-2b	Interferoni. ATĶ kods L03AB10
Ribavirīns	Tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi. Nukleozīdi. ATĶ kods J05АB04
Simeprevir	Tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi. Proteāzes inhibitors ATĶ kods J05AE14
Dasabuvir, Ombitasvir + Paritaprevir + Ritonavir	Tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi. Dasabuvirs: nenukleozīdu NS5B polimerāzes inhibitors Ombitasvir: NS5A proteīna inhibitors Paritaprevīrs: NS3/4A proteāzes inhibitors Ritonavīrs: farmakokinētikas pastiprinātājs ATX kods J05A

15. tabula Ambulatorajā līmenī nepieciešamo papildu medikamentu saraksts

KROGS	Farmakoterapeitisks Grupa
Eltrombopags	ATC KODS B02BX05
Ursodeoksiholskābe	ATC KODS A05AA02
cetirizīns	ATS KODS R06AE07
Tofisopāms	ATC KODS N05BA23
citaloprams
Levotiroksīna nātrijs	līdzeklis pret vairogdziedzeri, ATC KODS H03AA01
Paracetamols	NPL

Medicīniskā aprūpe nodrošināta stacionārā līmenī
Būtisko medikamentu saraksts atbilst ambulatorā līmeņa sarakstam (14.tabula)

16. tabula. Slimnīcas līmenī nepieciešamo papildu medikamentu saraksts

KROGS	Farmakoterapeitisks Grupa
Filgrastims	Hematopoēzes (leikopoēzes) stimulatori ATC KODS L03AA02
Alfa eritropoetīns	ATS KODS B03XA01
Epoetīns beta	Hematopoēzes (eritropoēzes) stimulatori ATS KODS B03XA01
Eltrombopags	Hematopoēzes, trombopoēzes stimulatori ATC KODS B02BX05
Ursodeoksiholskābe	Zāles, kas ietekmē aknu darbību ATC KODS A05AA02
cetirizīns	Antialerģisks līdzeklis - H1 - histamīna receptoru blokators ATS KODS R06AE07
Tofisopāms	Anksiolītisks līdzeklis (trankvilizators) ATC KODS N05BA23
citaloprams	Selektīvs serotonīna atpakaļsaistes inhibitors KODS ATS N06AB04
Levotiroksīna nātrijs	līdzeklis pret vairogdziedzeri, ATC KODS H03AA01
Ciprofloksacīns	ATC KODS S01AE03
Ciprofloksacīns	Antibakteriālas zāles, fluorhinolons ATC KODS S01AE03
Levofloksacīns	Antibakteriālas zāles, fluorhinolons ATC KODS J01MA12
Levofloksacīns	Antibakteriālas zāles, fluorhinolons ATC KODS J01MA12
Ceftriaksons	Antibakteriālas zāles cefalosporīnu sērija ATC KODS J01DD04
Meropenēms	Antibakteriālas zāles Karbapenēmi ATC KODS J01DH02
Paracetamols	NPL

Citas ārstēšanas metodes
adjuvanta terapija
Pretvīrusu terapijas laikā dažos gadījumos ir nepieciešams izrakstīt zāles, lai koriģētu tās blakusparādības (piemēram, paracetamols, L-tiroksīns, antihistamīni, antibakteriālie līdzekļi, antidepresanti un augšanas faktori, īpaši pacientiem ar aknu cirozi).
Pacientiem ar intrahepatiskās holestāzes simptomiem ursodeoksiholskābes lietošana (500-1000 mg dienā) ir pamatota. aknu punkcijas biopsija;
sākotnējais duālās pretvīrusu terapijas periods, īpaši pacientiem ar paredzamām blakusparādībām;
Trīskāršās pretvīrusu terapijas sākuma periods;
blakusparādības, kas radušās pretvīrusu terapijas rezultātā (citopēnija, infekcijas, neiropsihiski traucējumi un citas vidēji smagas un smagas blakusparādības).

Profilakse

Preventīvās darbības

Primārā profilakse
Vakcīna pret HCV vēl nav izstrādāta. Infekcijas risku var samazināt, izvairoties no tādu faktoru iedarbības kā:
narkotiku lietošana
Nemedicīnisku invazīvu manipulāciju veikšana (tetovējums, pīrsings, manikīrs, pedikīrs u.c.)
personīgās higiēnas un kopšanas līdzekļu koplietošana (arī ģimenes locekļiem), kas var būt piesārņoti ar inficētām asinīm (šķēres, skuvekļi, zobu birstes utt.)
izlaidība ar neaizsargātu dzimumaktu ar personām, kas inficētas ar C hepatītu
ar HCV inficētu personu asins un orgānu ziedošana
Medicīniski invazīvu manipulāciju veikšana ar nepareizu iekārtu un materiālu apstrādi (akupunktūra, zobārstniecības un kosmētiskās manipulācijas, hirudoterapija u.c.)
pārmērīga invazīvu medicīnisku manipulāciju izmantošana (injekcijas, infūzijas, plazmaferēze, endoskopiskas un ķirurģiskas iejaukšanās)
Nedrošu asins produktu pārliešana
Medicīnas darbinieku drošības pasākumu neievērošana

Sekundārā un terciārā profilakse

Cilvēkiem, kas inficēti ar C hepatīta vīrusu, ieteicami šādi pasākumi:
informācija un konsultācijas par pārnešanas iespējām, profilaksi, aprūpi un ārstēšanu
imunizācija ar A un B hepatīta vakcīnām
regulāra novērošana (reģistrācija dzīvesvietā) un savlaicīga un atbilstoša medicīniskā aprūpe, tai skaitā, ja nepieciešams, pretvīrusu terapija
Hroniskas aknu slimības progresēšanas faktoru izslēgšana/korekcija (narkotiku lietošana, alkohols, tabaka, liekais svars, IR, DM, vienlaicīga HIV infekcija)

Tālāka vadība
SVR sasniegušo pacientu turpmāka vadība
· Pacientiem, kuri sasniedz SVR, jānosaka HCV RNS un ALAT aktivitāte 48 nedēļas pēc ārstēšanas beigām. Ja PCR rezultāts ir negatīvs un transamināžu līmenis ir normāls, pacientu bez cirozes novērošanu var pārtraukt (ieteikums C2)
Pacientiem ar cirozi, kuri sasniedz SVR, jāturpina HCC skrīnings vismaz reizi 6 mēnešos (ieteikums B1).
· Atkārtotas inficēšanās biežums pēc veiksmīgas HCV ārstēšanas augsta riska grupu, piemēram, INL vidū, ir 1-5% gadā. INL, kuri sasniedz SVR un turpina lietot vielas, katru gadu jāpārbauda uz HCV RNS (ieteikums B2).
Tā kā hipotireoze var rasties pēc ārstēšanas beigām, TSH līmenis jāpārbauda pēc 1 un 2 gadiem.

Informācija

Avoti un literatūra

RCHD MHSD RK ekspertu padomes sēžu protokoli, 2015.g.
1. Atsauces: 1) PVO vadlīnijas personu ar C hepatīta infekciju skrīningam, aprūpei un ārstēšanai 2014. PVO publikācija. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/111747/1/9789241548755_eng.pdf?ua=1&ua=1 2) EASL klīniskās prakses vadlīnijas. C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšana. Journal of Hepatology 2011;55:245–264 3) EASL klīniskās prakses vadlīnijas: C hepatīta vīrusa infekcijas pārvaldība. Journal of Hepatology 2014;60j:392–420 4) EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. Journal of Hepatology 2015; http://www.easl.eu/medias/cpg/HEPC-2015/Full-report.pdf 5) AASLD C hepatīta diagnostika, vadība un ārstēšana: atjauninājums. Hepatology 2009;49(4):1335-1374 6) 1. genotipa hroniska C hepatīta vīrusa infekcijas ārstēšana: Amerikas Aknu slimību izpētes asociācijas 2011. gada prakses vadlīnijas, Hepatoloģija, 2011;54(4):1433–1444. AASLD-IDSA 2014. gada hepatīta C testēšanas, pārvaldības un ārstēšanas ieteikumi. http://www.hcvguidelines.org/fullreport 8) AASLD-IDSA 2014. gada hepatīta C testēšanas, pārvaldības un ārstēšanas ieteikumu atjauninājums http:// www.hcvguidelines.org/full-report-view 9) Atjauninājums par hroniska C hepatīta pārvaldību: Kanādas Aknu izpētes asociācijas konsensa vadlīnijas. Can J Gastroenterol 2012;26(6):359-375 10) Proteāzes inhibitoru bāzes trīskāršā terapija hroniska C hepatīta gadījumā: Francijas Aknu pētījumu asociācijas vadlīnijas. Liver International 2012;32(10);1477–1492 11) Apvienotās Karalistes konsensa vadlīnijas par proteāzes inhibitoru boceprevīra un telaprevīra lietošanu 1. genotipa hroniska C hepatīta inficētiem pacientiem. Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2012;35(6):647-62 12) Hroniska C hepatīta 1. genotipa ārstēšana ar trīskāršu terapiju, kas ietver telapreviru vai bocepreviru. Šveices Aknu izpētes asociācija. Swiss Medical Weekly 2012;142:w13516 13) Krievijas vadlīnijas pieaugušo pacientu ar C hepatīta saslimstības diagnosticēšanai un ārstēšanai 2013; 7. versija 15) Norādījumi zāļu lietošanai medicīnā: ribavirīns, PegIFN-α 2a, PegIFN-α 2b, simeprevīrs, dasabuvīra kombinācija ar ombitasvīru, paritaprevīrs, ritonavīrs.

Informācija

Protokola izstrādātāju saraksts:

1) Nersesovs Aleksandrs Vitāljevičs - medicīnas zinātņu doktors, Kazahstānas Republikas Veselības un sociālās attīstības ministrijas REM "Iekšējo slimību un kardioloģijas pētniecības institūta" RFB profesors, Gastroenteroloģijas un hepatoloģijas nodaļas vadītājs ar kursu endoskopijas, Kazahstānas aknu pētījumu asociācijas priekšsēdētājs.
2) Kaliaskarova Kulpash Sagyndykovna - medicīnas zinātņu doktore, AS "Nacionālais onkoloģijas un transplantācijas zinātniskais centrs" profesore, Kazahstānas Republikas MHSD galvenā ārštata hepatoloģe/gastroenteroloģe.
3) Almagula Jerkenovna Džumabajeva - Kazahstānas Republikas Veselības un sociālās attīstības ministrijas REM "Iekšējo slimību un kardioloģijas pētniecības institūta" RFB sabiedrības veselības maģistre, Gastroenteroloģijas un hepatoloģijas katedras asistente ar kursu endoskopija, Kazahstānas aknu izpētes asociācijas sekretārs.
4) Tabarov Adlet Berikbolovich - RSE REM "Kazahstānas Republikas prezidenta Medicīnas centra administrācijas slimnīca" Inovāciju vadības nodaļas vadītājs, klīniskais farmakologs.

Interešu konflikts: trūkst.

Recenzenti:
1) Bakuļins I.G., medicīnas zinātņu doktors, profesors, Maskavas klīniski zinātniski praktiskā centra hepatoloģijas pētniecības nodaļas vadītājs, Maskavas Veselības departamenta galvenais gastroenterologs.
2) Doskozhaeva S.T., medicīnas zinātņu doktore, profesore, prorektore, Kazahstānas Republikas Veselības un sociālās attīstības ministrijas Kazahstānas Medicīnas tālākizglītības universitātes Infekcijas slimību katedras vadītāja.

Protokola pārskatīšanas nosacījumi: protokola pārskatīšana 3 gadus pēc tā publicēšanas un no tā spēkā stāšanās dienas vai jaunu metožu klātbūtnē ar pierādījumu līmeni.

________________________________________________________________________________________

1. pielikums

Punkcijas aknu biopsijas veikšanas noteikumi

Lai veiktu PBP, ir jāievēro šādi noteikumi:
1. Pirms biopsijas veikšanas ir skaidri jāformulē indikācijas tās īstenošanai.
2. Pirms aknu biopsijas veikšanas visiem pacientiem jāveic OB ultraskaņa. Šis pētījums ļauj identificēt aknu struktūras anatomisko variantu un fokusa veidojumu klātbūtni tās parenhīmā, kam attēla kontrolē var būt nepieciešama mērķtiecīga biopsija.
3. Nedēļas laikā pirms punkcijas nepieciešams noteikt trombocītu skaitu un protrombīna laiku (PT), jeb protrombīna indeksu (PI).
Ja trombocītu skaits ir ≥90 000/mm3, tad manipulāciju var veikt rutīnas veidā (perkutāna aknu biopsija)
· Ja PV tiek pagarināts par mazāk nekā 3 sek. salīdzinot ar kontroles vērtību (nodrošina laboratorija, kurā tiek ņemts asins paraugs), PI nav mazāks par 70%, trombīna laiks (TT) un aktivētā daļējā tromboplastīna laiks (APTT) nepārsniedz 1,5 normas, var veikt biopsiju. ar perkutānu piekļuvi
· Visos pārējos gadījumos lēmums par aknu biopsijas veikšanu tiek pieņemts individuāli, izvērtējot plānotās manipulācijas ieguvumus un riskus. Ja pacientiem ar hipokoagulāciju vai zemu trombocītu skaitu ir ļoti nepieciešama aknu biopsija, dažos gadījumos var būt nepieciešama aizstājterapija.
4. Pirms biopsijas nepieciešams parakstīt pacienta informētu piekrišanu, kurā skaidri aprakstīta manipulācijas tehnika un iespējamās komplikācijas.
5. Biopsijas laikā ārstam un pacientam jābūt pastāvīgā kontaktā. Pacientam skaidri un savlaicīgi jāievēro ārsta norādījumi. Ar paaugstinātu pacienta uzbudināmību un aknu mazspējas pazīmju neesamību ir iespējams izrakstīt sedatīvus līdzekļus.
6. Adatas izvēle biopsijai jāveic, ņemot vērā operatora personīgo pieredzi. Ikdienas praksē Menghini adatas un Tru-cut adatas ir ērti lietojamas.
7. Ārsti, kuru personīgā pieredze nepārsniedz 20 manipulācijas, veic biopsiju pieredzējušāka ārsta klātbūtnē un uzraudzībā specializētā hepatoloģijas centrā.
8. Biopsija tiek veikta ultraskaņas vadībā, kas samazina komplikāciju skaitu
9. “Tukšas” biopsijas gadījumā (nav iespējams iegūt audus vai to daudzums nav pietiekams morfoloģiskai izmeklēšanai), īpaši pacientiem ar smagu audu fibrozi vai aknu cirozi, vienlaikus ir iespējams veikt atkārtotu. paraugs, kam nav pievienots komplikāciju riska pieaugums.
10. Medicīnas organizācijā jāveic aktīva pacientu novērošana 8 stundas un pirmajā naktī pēc manipulācijas (ar ultraskaņu, pilnu asins analīzi). PBP rezultātu novērtējums tiek veikts, izmantojot puskvantitatīvās skalas nekroiekaisuma izmaiņu pakāpes un aknu audu fibrozes stadijas raksturošanai (sk. 4. un 5. tabulu).
11. Iegūstot vismaz 15 mm lielu aknu audu kolonnu un vismaz 10 portālu traktu skaitu, jāņem vērā pareizi morfoloģiskā pētījuma rezultāti.

_____________________________________________________________________________

2. pielikums

1. shēma.

2. shēma.

*Pacientiem ar HCV genotipu 1a pirms terapijas uzsākšanas jāpārbauda vīrusa NS3 Q80K polimorfisma klātbūtne.

**HIV/HCV vienlaikus inficētiem pacientiem ar iepriekš neārstētu cirozi un pacientiem ar iepriekšēju recidīvu jāsaņem 48 nedēļu terapijas kurss (12 nedēļas simeprevīra trīskāršā terapija, kam seko 36 nedēļu duālā terapija).

3. shēma.

*Tiek izmantota ļoti jutīga metode ar zemāku noteikšanas robežu<15 МЕ/мл

** Nelabvēlīgi faktori ir ĶMI >25, insulīna rezistence, metaboliskais sindroms, smaga fibroze vai ciroze

***Pacienti ar HCV 2. un 3. genotipu, kuri ir sasnieguši pilnīgu RVR (bez RVO) un kuriem nav nelabvēlīgu faktoru, arī var saņemt terapiju 48 nedēļas.

4. shēma. Algoritms 1. genotipa vīrusa izraisīta CHC ārstēšanai bezinterferona terapijas režīmā D+OPD

Pievienotie faili

Uzmanību!

Ar pašārstēšanos jūs varat nodarīt neatgriezenisku kaitējumu jūsu veselībai.
MedElement mājaslapā un mobilajās aplikācijās "MedElement (MedElement)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Slimības: terapeita ceļvedis" ievietotā informācija nevar un nedrīkst aizstāt klātienes konsultāciju pie ārsta. Noteikti sazinieties ar medicīnas iestādēm, ja jums ir kādas slimības vai simptomi, kas jūs traucē.
Zāļu izvēle un to devas jāapspriež ar speciālistu. Pareizas zāles un to devu var izrakstīt tikai ārsts, ņemot vērā slimību un pacienta ķermeņa stāvokli.
MedElement vietne un mobilās aplikācijas "MedElement (MedElement)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Slimības: terapeita rokasgrāmata" ir tikai informācijas un uzziņu resursi. Šajā vietnē ievietoto informāciju nedrīkst izmantot, lai patvaļīgi mainītu ārsta receptes.
MedElement redaktori nav atbildīgi par kaitējumu veselībai vai materiālajiem zaudējumiem, kas radušies šīs vietnes lietošanas rezultātā.

Citēšanai: Nadinskaja M.Ju. Hroniska vīrusu hepatīta ārstēšana // BC. 1999. 6.nr. S. 4

Vīrushepatīta ārstēšanai, ņemot vērā saslimstības līmeni, invaliditātes un mirstības biežumu, ir liela medicīniska un sociālekonomiska nozīme. Līdz šim B, C un D hepatīta vīrusi ir visizplatītākais hroniska hepatīta, aknu cirozes un hepatocelulārās karcinomas (HCC) cēlonis. Hroniska vīrusu hepatīta terapijas mērķis ir izskaust vīrusu, palēnināt slimības progresēšanu un samazināt HCC attīstības risku. Vienīgās zāles ar pierādītu efektivitāti hroniska vīrusu hepatīta ārstēšanā ir interferons-a. Izmantojot to, stabila atbildes reakcija tiek sasniegta 25–40% pacientu ar hronisku B hepatītu, 9–25% ar hronisku hepatītu D un 10–25% ar hronisku C hepatītu. Jauns virziens hroniska vīrusu hepatīta ārstēšanā. ir nukleozīdu analogu: lamivudīna un famciklovira lietošana hroniska B hepatīta ārstēšanā un ribavirīna kombinācijā ar interferonu hroniska C hepatīta ārstēšanā.

Interferons. Interferoni (IFN) ir glikoproteīnu citokīni, kuriem ir pretvīrusu, imūnmodulējoša un antiproliferatīva iedarbība. Šos citokīnus ražo imūnās šūnas, reaģējot uz vīrusu antigēniem. Interferoni inhibē vīrusu replikāciju, palielina HLA I klases antigēnu (galvenais histokompatibilitātes komplekss) ekspresiju uz šūnu virsmas, stimulē citotoksisko T šūnu nobriešanu un uzlabo NK šūnu (dabisko killer šūnu) aktivitāti. Šie mehānismi nodrošina inficēto šūnu attīrīšanu no vīrusa. Turklāt nesen ir pierādījumi, ka IFN palēnina fibroģenēzi aknās. Tas ir saistīts gan ar aknu iekaisuma procesa aktivitātes samazināšanos vīrusu infekcijas izskaušanas rezultātā, un ar tiešu IFN ietekmi uz kolagēna sintēzi.
Ir divu veidu IFN. I tips ietver IFN- a un IFN-b , uz otro - IFN- g. IFN-a uzrādīja visaugstāko efektivitāti hroniska vīrusu hepatīta ārstēšanā . Gan leikocītu (dabiskie), gan rekombinantie IFN preparāti a. Pēdējie ir visplašāk izmantotie. IFN-a preparātus lieto parenterāli – subkutāni vai intramuskulāri, un neviena no šiem diviem ievadīšanas veidiem priekšrocības nav noskaidrotas.

Reakcija uz IFN terapiju

Galvenie IFN-a terapijas efektivitātes rādītāji ir: vīrusu replikācijas marķieru izzušana un alanīna transamināzes (ALT) līmeņa normalizēšanās. Atkarībā no šiem rādītājiem pēc ārstēšanas beigām un 6 mēnešus pēc tās pabeigšanas izšķir vairākus atbildes reakcijas veidus:
1. Neatlaidīga reakcija. To raksturo vīrusa replikācijas marķieru izzušana un ALAT līmeņa normalizēšanās ārstēšanas laikā un 6 mēnešu laikā pēc terapijas beigām.
2. Nestabila (pārejoša) reakcija. Ārstēšanas laikā replikācijas marķieri pazūd un ALAT līmenis normalizējas, bet recidīvs attīstās 6 mēnešu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas.
3. Daļēja atbilde. Uz ārstēšanas fona notiek ALAT vērtību samazināšanās vai normalizēšanās, bet marķieri tiek saglabāti. replikācija.
4. Nav atbildes. Vīrusa replikācija un paaugstināts ALAT līmenis saglabājas.
Ilgstošas atbildes reakcijas apjoms atspoguļo interferona terapijas efektivitāti. Ja recidīvs nav noticis 6 mēnešus pēc ārstēšanas kursa pabeigšanas, tad iespējamība, ka tas notiks nākotnē, ir zema.
Gadījumos, kad netiek sasniegta stabila reakcija un attīstās recidīvs, tiek veikts otrs ārstēšanas kurss.
Ar nepilnīgu atbildes reakciju vai tās neesamību IFN devu pielāgo vai izmanto kombinētas ārstēšanas shēmas.
Kontrindikācijas IFN ārstēšanai a hronisks vīrusu hepatīts:
1. Dekompensēta aknu ciroze.
2. Smagas somatiskas slimības.
3. Trombocitopēnija< 100 000/мл.
4. Leikopēnija< 3000/мл.
5. Nepārtraukta narkotiku vai alkohola lietošana.
6. Psihiskas slimības anamnēzē (īpaši smaga depresija).
Ņemot vērā augsto HCC attīstības risku, pacienti ar aknu cirozi jāuzskata par IFN-a terapijas kandidātiem. Interferona terapiju šiem pacientiem veic, ja tiek saglabāta aknu sintētiskā funkcija, trombocītu skaits ir lielāks par 100 000/ml, leikocītu skaits ir lielāks par 3000/ml, anamnēzē nav cirozes komplikāciju indikāciju (asiņošanu). no barības vada varikozām vēnām, ascītu, aknu encefalopātijas) un nav būtiski paaugstināts a-fetoproteīna līmenis.

Blakusparādības IFN ārstēšanāa

Visbiežāk sastopamā blakusparādība IFN-a ārstēšanā ir tā sauktais gripai līdzīgs sindroms, kas attīstās 3-5 stundas pēc zāļu ievadīšanas un kam raksturīgs drudzis, mialģija, artralģija, galvassāpes. Šis sindroms ir vissmagākais pēc pirmās injekcijas un parasti ievērojami samazinās 1. un 2. ārstēšanas nedēļā. Sindroma smagumu var ievērojami samazināt, lietojot IFN pirms gulētiešanas un ieceļot paracetamolu un/vai nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus IFN ievadīšanas laikā un nākamajā rītā.
Biežas blakusparādības ir trombocītu un leikocītu skaita samazināšanās, kas tas ir visizteiktākais pacientiem ar aknu cirozi un parasti attīstās 2. - 4. ārstēšanas mēnesī. Ja parādās smaga trombocitopēnija un / vai leikopēnija, samaziniet IFN devu.
Retas blakusparādības ir apetītes zudums un svara zudums ārstēšanas laikā, kas neprasa ārstēšanas pārtraukšanu. Starp retajām blakusparādībām ir arī depresija, kas bieži attīstās pacientiem ar apgrūtinātu garīgo vēsturi. Attīstoties depresijai, ārstēšana ir jāpārtrauc. Tādēļ psihiatram pirms ārstēšanas uzsākšanas ir jānovērtē pacienti ar depresiju anamnēzē.
Autoimūnas komplikācijas, lietojot INF-a attīstās reti, bet to rašanās prasa terapijas pārtraukšanu.

Hroniska C hepatīta ārstēšana

C hepatīta vīruss ir galvenais hroniska hepatīta un HCC cēlonis un, izraisot dekompensētas cirozes attīstību, ir visizplatītākā aknu transplantācijas indikācija. Saskaņā ar PVO datiem aptuveni 1% pasaules iedzīvotāju ir inficēti ar C hepatīta vīrusu. Krievijas Federācijā saslimstība ar C hepatītu reģistrēta kopš 1994. gada, ievērojami pieaugot (laikposmā no 1994. līdz 1997. gadam, saslimstības pieaugums bija 180%). Vislielākā saslimstība tiek novērota pusaudžiem un jauniešiem.
Darbos, kas pētīja C hepatīta vīrusa infekcijas dabiskā evolūcija, ir pierādīts, ka laiks no infekcijas sākuma līdz klīniski nozīmīga hepatīta attīstībai ir vidēji 10–20 gadi, līdz aknu cirozes attīstībai - vairāk nekā 20 gadi, un līdz HCC attīstībai - apmēram 30 gadi.Šie dati kopā ar HCV infekcijas pieaugumu un efektīvas imunizācijas trūkumu liecina par turpmāku saslimstības un mirstības pieaugumu no ar HCV saistītās cirozes nākamo 10 līdz 20 gadu laikā.
Ārstēšanas mērķis pacientiem ar hronisku C hepatītu ir vīrusa izskaušana, palēninot slimības progresēšanu un samazinot HCC attīstības risku.
Indikācijas terapijai ar INF-a pacienti ar hronisku C hepatītu: HCV RNS noteikšana asinīs un paaugstināts ALAT līmenis.
Faktori, kas paredz labu reakciju uz INF- a : īss slimības periods, jauns vecums, cirozes neesamība, zems HCV RNS (< 10 5 c/ml), HCV genotips 2 - 6, HIV negatīvs, sieviete.
Vissvarīgākais reakcijas faktors ir vīrusa genotips. Vismazāk efektīva ārstēšana tiek sasniegta pacientiem, kas inficēti ar genotipu 1b. Šis genotips veido aptuveni 70% no visām infekcijām Krievijas Federācijā. Ar ilgstošu ārstēšanu dažiem pacientiem ar 1.b genotipu var panākt stabilu atbildes reakciju.
Visizplatītākā ir šāda ārstēšanas režīms: 3 SV 3 reizes nedēļā 6 mēnešus. Pacientu uzraudzība, ieskaitot klīnisko analīzi (leikocītu un trombocītu skaitu) un bioķīmiskos pētījumus (transamināzes), tiek veikta 1., 2. un 4. ārstēšanas nedēļā, pēc tam ik pēc 4 nedēļām līdz terapijas kursa beigām.
Lietojot aprakstīto ārstēšanas shēmu, HCV RNS izskaušana un ALAT normalizēšana līdz ārstēšanas kursa beigām tiek panākta 30–40% pacientu, tomēr lielākajai daļai no viņiem nākamo 6 mēnešu laikā attīstās recidīvs un stabila reakcija ir 10–20%. Ilgstošas atbildes reakcijas palielināšanos var panākt, palielinot interferona terapijas ilgumu no 6 līdz 12 mēnešiem vai palielinot IFN devas. a pirmajos 3 ārstēšanas mēnešos līdz 6 SV 3 reizes nedēļā.
Pirmais ārstēšanas efektivitātes novērtējums tiek veikts 3 mēnešus pēc IFN terapijas sākuma. a . Tas ir saistīts ar faktu, ka 70% pacientu, kuri sasniedz stabilu atbildes reakciju, HCV RNS pazūd no asinīm pirmajos 3 terapijas mēnešos. Lai gan dažiem pacientiem HCV RNS var izzust nākamajā periodā (no 4. līdz 6. ārstēšanas mēnesim), maz ticams, ka viņi sasniegs ilgstošu atbildes reakciju.
Nesenie publicētie pētījumi liecina, ka interferona terapija var palēnināt aknu cirozes attīstību, novērst vai aizkavēt HCC attīstību pacientiem ar hronisku hepatītu. Tāpēc ar augstu hepatīta aktivitātes pakāpi, kad interferona terapijas mērķis ir palēnināt slimības progresēšanu, ir jāturpina terapija ar IFN- a.
Pastāv strīdi par nepieciešamību ārstēt pacientus ar normālu vai nedaudz paaugstinātu ALAT līmeni. Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām, ārstēšana šiem pacientiem jāveic, ja tiek konstatēta augsta HCV RNS koncentrācija asinīs vai augsta iekaisuma aktivitāte aknās.
Pacientiem ar recidīvu tiek nozīmēts otrs terapijas kurss ar to pašu IFN-a lielākās devās (6 SV 3 reizes nedēļā) vai arī rekombinanto IFN-a aizstāj ar leikocītiem. Ārstēšana tiek veikta 12 mēnešus. Ilgstoša atbildes reakcija tiek sasniegta 30-40% pacientu.
Alternatīva shēma pacientiem ar recidīvu vai nereaģējošiem pacientiem ir IFN-a lietošana kombinācijā ar ribavirīnu.
Ribavirīns ir purīna nukleozes analogs, un tam ir plašs pretvīrusu darbības spektrs pret RNS un DNS vīrusiem. Tās darbības mehānisms nav pilnībā noskaidrots. Tiek pieņemts, ka tā kaitīgi ietekmē vīrusa RNS un vīrusu proteīnu sintēzi.
Lietojot ribavirīnu monoterapijā, HCV RNS līmenis nesamazinās, lai gan ALAT līmenis ir ievērojami samazināts. Kombinācijā ar IFN- a ilgstošas atbildes reakcijas apjoms palielinās līdz 49%, salīdzinot ar IFN lietošanu atsevišķi. Tas tiek darīts, samazinot recidīvu biežumu. Ribavirīna devas svārstās no 600 līdz 1200 mg dienā.
Visbiežāk sastopamā ribavirīna terapijas blakusparādība ir hemolītiskā anēmija. Vidējais hemoglobīna samazinājums ir 3 g / dl,lai gan ir gadījumi, kad samazinās un vairāk nekā 5 - 6 g / dl. Ja hemoglobīna līmenis pazeminās līdz 8,5 g/dl, ārstēšana jāpārtrauc. Izsitumi un slikta dūša ir citas bieži sastopamas blakusparādības. Jāņem vērā, ka ribavirīns ir teratogēns medikaments, tādēļ sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras saņem ārstēšanu ar ribavirīnu, jālieto kontracepcijas līdzekļi. Teratogēnā riska ilgums pēc ribavirīna terapijas pārtraukšanas nav precīzi noteikts.
Hroniska C hepatīta ārstēšanā monoterapijā vai kombinācijā ar IFN-a lieto arī citas zāles. . Tie ietver: pretvīrusu zāles - amantidīnu; citokīni - granulocītu-makrofāgu stimulējošais faktors un timozīns a1; ursodeoksiholskābe. Lai samazinātu dzelzs saturu, tiek izmantota flebotomija. Bet neviens no šiem līdzekļiem neuzrādīja būtisku ietekmi uz HCV RNS titru asinīs vai palēnināja slimības progresēšanu.
Hroniska C hepatīta ar vienlaikus inficēšanos ar G hepatīta vīrusu ārstēšanas pieejas būtiski neatšķiras no hroniska C hepatīta bez koinfekcijas ārstēšanas metodēm.
Turpmākie virzieni ceļā uz hroniska C hepatīta ārstēšanas efektivitātes paaugstināšanu ietver HCV specifisko proteāzes inhibitoru - helikāzes izpēti, kā arī IFN modifikācijas izpēti. a ar garu ķēdi piestiprinātu polietilēnglikolu. Šī modifikācija palielina interferona eliminācijas pusperiodu no 6 stundām līdz 5 dienām, kas ļauj parakstīt šīs zāles reizi nedēļā. Pašlaik tiek veikti klīniskie pētījumi.
Dekompensētas aknu cirozes attīstība pacientiem ar hronisku C hepatītu ir aknu transplantācijas indikācija. Lielākajā daļā valstu 20 līdz 30% no visām aknu transplantācijām tiek veiktas šī iemesla dēļ. Pēc transplantācijas lielākajai daļai pacientu attīstās HCV infekcijas recidīvs donora aknās. Tomēr tas neietekmē transplantāta atgrūšanas ātrumu un dzīvildzi, salīdzinot ar transplantācijām, kas veiktas citu iemeslu dēļ. Pēctransplantācijas periodā vīrusu hepatīta C ārstēšanai IFN-a atsevišķi vai kombinācijā ar ribavirīnu ir ierobežota vērtība.
Pašlaik nav specifiskas hroniska C hepatīta profilakses. Vīrusa genoma lielā ģenētiskā neviendabība un lielais mutāciju biežums apgrūtina vakcīnas izveidi.

Hroniska B hepatīta ārstēšana

Iedzīvotāju inficēšanās biežums ar HBsAg ir pakļauts ievērojamām svārstībām atkarībā no ģeogrāfiskā apgabala un vidēji ir 1 - 2%. Krievijas Federācijā pēdējos gados ir vērojama tendence palielināties saslimstībai ar B hepatītu.
Terapijas mērķis hronisks B hepatīts - serokonversijas sasniegšana un HBsAg eliminācija, palēninot slimības progresēšanu un samazinot HCC attīstības risku.
Interferona terapijas indikācijas: HBV replikācijas marķieru noteikšana - HBeAg, HBcAb IgM, HBVDNA un paaugstināts ALT.
: ALAT līmenis pārsniedz normu 2 reizes vai vairāk (salīdzinot ar parasto ALAT līmeni, vērtība palielinās par 2 reizes), īsa slimības vēsture, zems HBV DNS līmenis (paaugstinās līmenis, kas mazāks par 200 pg / ml atbildes reakcija 4 reizes), imūnsupresantu lietošanas indikāciju neesamība anamnēzē, histoloģisko aktivitātes pazīmju klātbūtne, HIV negatīvisms.
Pirmais ārstēšanas efektivitātes novērtējums tiek novērtēts pēc serokonversijas sākuma - HBeAg eliminācijas un anti-HBe parādīšanās. Gandrīz vienlaikus ar HBeAg notiek HBV DNS izzušana. Serokonversijas sākumā (2.-3. ārstēšanas mēnesī) transamināžu līmenis palielinās 2-4 reizes, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, kas atspoguļo imunoloģiski noteiktu HBV elimināciju. Citolītiskā sindroma pastiprināšanās parasti ir asimptomātiska, tomēr dažiem pacientiem klīniskā pasliktināšanās notiek, attīstoties dzeltei un dažos gadījumos aknu encefalopātijai.
Visbiežāk izmantotais ir šāds IFN ārstēšanas shēmaa : 5 SV dienā vai 10 SV 3 reizes nedēļā. Terapijas ilgums 16 - 24 nedēļas. Pacienti tiek uzraudzīti katru nedēļu pirmajās 4 ārstēšanas nedēļās, pēc tam ik pēc 2 nedēļām 8 nedēļas un pēc tam 1 reizi 4 nedēļās. Tiek kontrolēts klīniskais stāvoklis, asins šūnu skaits un transamināžu līmenis.
Lietojot iepriekš minētās ārstēšanas shēmas, pārejoša atbildes reakcija tiek sasniegta 30-56% pacientu. Stabila atbildes reakcija tika novērota 30-40% pacientu. HBsAg izzušana tiek sasniegta 7-11%. Ilgstošas atbildes reakcijas apjoms samazinās, ja tas ir inficēts ar mutantu HBV celmu (kad HBeAg nav konstatēts), kā arī pacientiem ar aknu cirozi un ar zemu sākotnējo bioķīmisko aktivitāti.
Pacientu ar HBV izraisītu aknu cirozi ārstēšanu veic ar mazākām IFN-a devām. (3 SV 3 reizes nedēļā), ilgstoši - 6 - 18 mēneši.
Attiecībā uz prednizolona lietošanu, lai palielinātu ārstēšanas efektivitāti pacientiem ar sākotnēji zemu ALAT līmeni, nav viennozīmīga viedokļa. Iepriekšēja ārstēšanas kursa ar prednizolonu lietošana (shēma: 2 nedēļas ar dienas devu 0,6 mg / kg, 1 nedēļa ar devu 0,45 mg / kg, 1 nedēļa ar devu 0,25 mg / kg, pēc tam - atcelšana un pēc 2 nedēļām tiek nozīmēts IFN-a ) parādīja ārstēšanas efektivitātes pieaugumu. Tomēr 10-15% pacientu tā lietošana izraisa slimības dekompensāciju un turpmākas interferona terapijas neiespējamību.
Ja serokonversija nenotiek pirmajos 4 ārstēšanas mēnešos vai pacientiem ar pilnīgu sākotnējās atbildes reakcijas recidīvu, rodas nepieciešamība pielāgot ārstēšanas shēmu vai atkārtot terapijas kursu. Šim nolūkam tiek izmantots lamivudīns vai famciklovirs. Šīs zāles lieto gan atsevišķi, gan kombinācijā ar IFN-a.
Lamivudīns un famciklovirs ir zāles ar pretvīrusu iedarbību un ir otrās paaudzes nukleozīdu analogi. Tie iedarbojas tikai uz DNS saturošiem vīrusiem. To priekšrocība salīdzinājumā ar IFN-a ir lietošanas vienkāršība (zāles tiek lietotas iekšķīgi) un ievērojami mazāk blakusparādību (vājums, galvassāpes, mialģija, sāpes vēderā, slikta dūša, caureja) klātbūtne.
Ir ierobežoti dati par šo zāļu lietošanu hroniska B hepatīta ārstēšanā. Pirmajā ārstēšanas kursā ar lamivudīnu tā efektivitāte ir līdzīga IFN-a efektivitātei. Veicot atkārtotus ārstēšanas kursus, lamivudīna lietošana kombinācijā ar IFN-a izraisa serokonversiju tikai 20% pacientu.
Hroniska B hepatīta ārstēšanā izmanto arī citas zāles, piemēram, levamizolu, timozīnu-a 1, citokīnu kompleksu. No šīs zāļu grupas timozīns-a 1 ir visplašāk izmantotais aizkrūts dziedzera izcelsmes polipeptīds. Tam ir 35% homoloģija ar IFN-a C-gala reģionu , kas tiek uzskatīta par svarīgu sastāvdaļu, kas ir atbildīga par pretvīrusu iedarbību. Sākotnējos pētījumos rekombinantais timozīns- a 1 uzrādīja efektivitāti, kas līdzīga IFN-a efektivitātei lai panāktu ilgstošu reakciju.
Pacientiem ar dekompensētu HBV cirozi aknu transplantācija ir vienīgā efektīvā ārstēšana. Tajā pašā laikā ir jāņem vērā augsts vīrushepatīta B attīstības risks donora aknās pēctransplantācijas periodā.
Īpaša hroniska B hepatīta profilakse ietver vakcīnas lietošanu.

Hroniska D hepatīta ārstēšana

D hepatīta vīrusa noteikšanas līmenis HBsAg pozitīviem pacientiem ir aptuveni 5 līdz 10%. D hepatīta attīstības iespēja ir jāapsver visiem pacientiem ar hronisku HBV infekciju.
Terapijas mērķis- HDV RNS un HBsAg eliminācija, slimības progresēšanas samazināšana.
Indikācijas IFN terapijaia: anti-HDV un HDV RNS klātbūtne pacientiem ar kompensētu aknu slimību un bioķīmiskās aktivitātes pazīmēm. Kopā ar HDV RNS CHD apstiprinošs tests ir HDAg noteikšana aknu audos.
Faktori, kas paredz pastāvīgu reakciju, nav ieinstalets. Sākotnējie pētījumi liecina, ka HIV inficētiem pacientiem hroniska D hepatīta ārstēšanas efektivitāte ir līdzīga pacientiem bez HIV infekcijas.
Parasti tiek izmantotas šādas IFN-a shēmas : 5 SV dienā vai 9 SV 3 reizes nedēļā. Terapijas ilgums ir 6-12 mēneši. Citas shēmas IFN ārstēšanai a : pirmos 6 mēnešus 10 SV 3 reizes nedēļā, pēc tam 6 mēnešus 6 SV 3 reizes nedēļā. Pacienti tiek uzraudzīti saskaņā ar hroniskā B hepatīta shēmu.
Pārejoša atbildes reakcija tiek sasniegta 40-50% pacientu. To raksturo HDV RNS izzušana un ALAT normalizēšanās līdz terapijas beigām. Novērošanas laikā 25% recidīvs. Stabila atbildes reakcija tiek novērota 9-25% pacientu. Tomēr tikai neliela daļa no šiem pacientiem (līdz 10%) izzūd HBsAg.
Pētījumi par nukleozīdu analogu lietošanu hroniska D hepatīta ārstēšanā nav pabeigti.
Aknu transplantācijas profilakse un loma hroniska D hepatīta ārstēšanā ir tāda pati kā hroniska B hepatīta gadījumā.

Literatūra:

1. Poynard T, Bedossa P, Opolon P u.c. Aknu fibrozes progresēšanas dabiskā vēsture pacientiem ar hronisku C hepatītu. OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR un DOSVIRC grupas// Lancet 1997;349(9055):825-32.
2. Dati no Krievijas Federācijas Veselības ministrijas Valsts sanitārās un epidemioloģiskās uzraudzības federālā centra, 1998. gads.
3. Ļvova D.K., Samokhvalov E.I., Mishiro S. et al.C hepatīta vīrusa un tā genotipu izplatības modeļi Krievijā un NVS valstīs // Virusoloģijas jautājumi 1997;4:157-61.
4. Ouzan D, Babany G, Valla D. Interferona-alfa2a sākotnējo un fiksēto devu shēmu salīdzinājums hroniska C hepatīta gadījumā: randomizēts kontrolēts pētījums. Francijas daudzcentru interferona pētījumu grupa// J Viral Hepat. 1998;5(1):53-9.
5. Shiffman M.L. C hepatīta vadība // Klīniskās perspektīvas gastroenteroloģijā 1998;6-19.
6. Reichard O, Schvarcz R, Weiland O. C hepatīta terapija: alfa interferons un ribavirīns// Hepatology 1997;26(3) Suppl 1: 108-11.
7. Malaguarnera M, Restuccia S, Motta M et al. Interferons, kortizons un pretvīrusu līdzekļi hroniska vīrusu hepatīta ārstēšanā: 30 gadu terapijas pārskats// Farmakoterapija, 1997;17(5):998-1005.
8. Krogsgaard K, Marcellin P, Trepo C u.c. Iepriekšēja apstrāde ar prednizolonu uzlabo cilvēka limfoblastoīda interferona iedarbību hroniska B hepatīta gadījumā// Ugeskr Laeger 1998 (21. septembris);160(39):5657-61.
9. Mutimer D, Naoumov N, Honkoop P u.c. Kombinēta alfa-interferona un lamivudīna terapija pret alfa-interferonu rezistentu hronisku B hepatīta infekciju: izmēģinājuma pētījuma rezultāti// J Hepatol 1998;28(6):923-9.
10. Puoti M, Rossi S, Forleo MA. un citi. Hroniska D hepatīta ārstēšana ar interferonu alfa-2b pacientiem ar cilvēka imūndeficīta vīrusa infekciju// J Hepatol 1998;29(1):45-52.
11 Farci P, Mandas H, Coiana A u.c. Hroniskā D hepatīta ārstēšana ar interferonu-2 a// N Engl J Med 1994;330:88-94.