Darwin J. Prokop (Darwin J. prockop)
Kalıtsal bağ dokusu hastalıkları en sık görülen genetik sendromlar arasındadır. Bunlar çoğunlukla osteogenezis imperfekta, Ehlers-Danlos ve Marfan sendromlarını içerir.
Bu sendromların sınıflandırılması genellikle çok sayıda hastada belirti, semptom ve morfolojik değişiklikleri analiz eden McKusick'in çalışmalarının sonuçlarına dayanmaktadır. Bununla birlikte, sınıflandırma bu sendromların heterojenliği nedeniyle karmaşıktır. Bazı ailelerin üyeleri olan hastalar, örneğin bir veya daha fazla kardinal belirtiden yoksundur. Diğer ailelerde ise iki veya üç farklı sendromu olan hastalar tanımlanır. Heterojenlik aynı ailenin üyeleri arasında da bulunabilir. Örneğin, ailedeki bazı hastalarda, Ehlers-Danlos sendromunun özelliği olan eklemlerin çıkığı, diğerlerinde, osteogenezis imperfekta için tipik olan kemiklerin kırılganlığı ve diğerlerinde aynı gen defekti ile belirlenir. , hiçbir belirti yok. Bu zorluklardan dolayı, klinik verilere dayalı sınıflandırmanın yerini, bireysel genlerdeki moleküler kusurların analizinin sonuçlarına dayanan bir sınıflandırma almak zorunda kalacaktır.
Organizasyon ve kimyasal bileşim bağ dokusu.Bağ dokusu(veya dokular) oldukça belirsiz bir tanıma sahiptir: destek görevi gören ve hücreleri, organları ve dokuları birbirine bağlayan hücre dışı bileşenler. Bağ dokuları esas olarak kemikleri, cildi, tendonları, bağları ve kıkırdağı içerir. Bunlar, bu tür kan damarlarını ve sinovyal boşlukları ve sıvıları içerir. Aslında bağ dokusu, zarlar ve bölmeler şeklinde tüm organ ve dokuların bir parçasıdır.
Bağ dokuları içerir Büyük miktarlar vücuttaki toplam albüminin neredeyse yarısını içeren bir kan süzüntüsü şeklinde sıvı. Çoğu bağ dokusu, fibriller veya kolajen lifleri ile doldurulur veya çevrelenir (Tablo 319-1) ve proteoglikanlar içerir.
Bağ dokularındaki farklılıklar, bir dereceye kadar, kollajen fibrillerinin boyutundaki ve oryantasyonundaki hafif değişkenlikten kaynaklanmaktadır. Tendonlarda kalın paralel demetler halinde toplanırlar, deride daha az sıralama vardır. Kemiklerde, fibriller Havers kanallarının çevresinde sıkı bir şekilde organize edilmiştir ve hidroksiapatit bu mimariye sertlik kazandırır. Tendonların, cildin ve kemiklerin ana kollajeni (tip I kollajen), farklı yapısal genlerin ürünleri olan iki polipeptit zincirinden oluşur. Listelenen dokular arasındaki farklılıklar, büyük ölçüde tip I kollajen yapısal genlerinin farklı ekspresyonu, yani farklı miktarlarda sentezlenmiş kollajen, oluşan fibrillerin kalınlığı ve uzunluğu ve bunların konumu ile ilişkilidir.
Bağ dokuları arasındaki bazı farklılıklar, doku veya organa özgü gen ürünlerinin geçişinden kaynaklanmaktadır. Kemikler, kolajen mineralizasyonunda kritik bir rol oynayan proteinleri içerir; aort, elastin ve ilişkili mikrofibriler protein, çeşitli kolajen türleri ve diğer bileşenleri içerir. Tüm epitel ve endotel hücrelerinin altındaki bazal membran, tip IV kollajen ve diğer dokuya özgü makromolekülleri içerirken, deri ve diğer bazı bağ dokuları az miktarda spesifik kollajen tipi içerir.
Tablo 319-1. Farklı organlardaki bağ dokusunun bileşimi
| Bilinen Bileşenler | Yaklaşık miktar, % kuru ağırlık | Özellikleri |
|
| Deri (dermis), bağlar, tendonlar | tip I kolajen | Yüksek gerilimli elyaf demetleri |
|
| tip III kolajen | ince fibriller |
||
| Tip IV kollajen, laminin, entaktin, nidojen | Epitelin altındaki bazal membranda ve kan damarlarında |
||
| Kollajen V-VII türleri | Dağıtım ve işlevler belirsiz |
||
| fibronektin | Kollajen lifleri ve hücre yüzeyi ile ilişkili |
||
| proteoglikanlar | elastikiyet sağlamak |
||
| hyaluronat | Elastikiyet sağlar |
||
| Kemik (demineralize) | Kollajen tip 1 | fibrillerin karmaşık organizasyonu |
|
| Tip V kolajen | İşlev belirsiz |
||
| proteoglikanlar | |||
| sialoproteinler | |||
| osteonektin | kemikleşmedeki rolü |
||
| osteokalsin | Kemikleşmede olası rol |
||
| 2-Glikoprotein | |||
| tip I kolajen | |||
| tip III kolajen | ince fibriller |
||
| Elastin, mikrofibriler protein | Amorf madde, elastik lifler |
||
| Kollajen tip IV, lamy | bodrum zarında |
||
| nin, entaktin, nidojen | |||
| Kollajen V ve VI türleri | İşlev belirsiz |
||
| proteoglikanlar | Mukopolisakkaritler, esas olarak kondroitin sülfat ve dermatan sülfat; bazal membranda heparan sülfat |
||
| tip II kolajen | ince fibriller |
||
| Kollajen IX ve X tipleri | Olgunlaşmada olası rol |
||
| proteoglikanlar | elastikiyet sağlamak |
||
| hyaluronat | Elastikiyet sağlar |
Proteoglikan yapıları iyi anlaşılmamıştır. Yaklaşık beş protein çekirdeği oluşturulmuştur ve her birine bir veya birkaç tür mukopolisakkarit bağlanmıştır. Derinin ve tendonların ana mukopolisakkaritleri, dermatan sülfat ve kondroitin-4-sülfat, aort - kondroitin-4-sülfat ve dermatan-sülfat, kıkırdak - kondroitin-4-sülfat, kondroitin-6-sülfat ve keratan sülfattır. Bazal membran heparan sülfat içerir.
Bağ dokusunun biyosentezi. Bağ dokularının sentezi, kesin boyut, şekil ve yüzey özelliklerine sahip moleküler alt birimlerden kendiliğinden bir araya gelmeden oluşur. Kollajen molekülü, sert, ip benzeri bir yapıya sarılmış üç a-polipeptit zincirinden oluşan uzun, ince bir çubuktur (319-1). Her bir a-zinciri, her üçüncü kalıntının glisin (Gly) ile temsil edildiği, basit tekrar eden amino asit dizilerinden oluşur. Her a zinciri yaklaşık 1000 amino asit kalıntısı içerdiğinden, amino asit dizisi (-Gly-X-Y-)szz olarak adlandırılabilir, burada X ve Y, glisin dışında herhangi bir amino asittir. Her üçüncü kalıntının bir glisin (en küçük amino asit) olması çok önemlidir, çünkü üçlü sarmalın üç ipliğinin hepsinin birleştiği sterik olarak sınırlı alana girmesi gerekir. Tip I kollajendeki iki a zinciri aynıdır ve a1(1) olarak adlandırılır. Üçüncüsü biraz farklı bir amino asit dizisine sahiptir ve a2(1) olarak adlandırılır. Bazı kolajen türleri, üç özdeş a zincirinden oluşur. Prolinin X bölgesinde veya hidroksiprolinin Y bölgesinde yer aldığı a zincirlerinin bu bölümleri, tüm kolajen molekülünü sertleştirir ve üçlü sarmal şeklinde tutar. X ve Y konumlarındaki hidrofobik ve yüklü amino asitler, molekülün yüzeyinde kümeler olarak görünür ve bir kolajen molekülünün diğerlerine kendiliğinden bağlanma şeklini belirler ve her bir kolajen fibrilinin karakteristiği olan silindirik şekiller oluşturur (319-1).
319-1. Bir fibroblastta tip I kollajen fibril sentezinin şematik gösterimi.
Prokollajen molekülünün (a) hücre içi montaj aşamaları: pro-a-zincirlerinin hidroksilasyonu ve glikozilasyonu, N-terminallerinin kaba endoplazmik retikulumun sisternasına girmesinden kısa bir süre sonra başlar ve C-propeptitlerinin yakınsamasından sonra devam eder. üç zincir ve aralarında disülfid bağlarının oluşumu. Kollajen oluşturmak için prokollajenin bölünmesi, kolajen moleküllerinin kendi kendine gevşek iplikler halinde birleşmesi ve bunları fibrillere çapraz bağlaması (b): fibroblast kriptlerinde veya hücreden belirli bir mesafede propeptidlerin bölünmesi meydana gelebilir (ProckopandKivinkko'nun izniyle çoğaltılmıştır).
Kollajen molekülünün yapısı ve işlevi oldukça basitken, sentezi oldukça karmaşıktır (319-1). Protein, bir kolajen molekülünün kütlesinin yaklaşık 1.5 katı olan prokollajen adı verilen bir öncü olarak sentezlenir. Bu fark, prokollajende hem N- hem de C-terminalinde ilave amino asit dizilerinin geçişinden kaynaklanmaktadır. Kollajen filamentlerinin oluşumu, N-terminal propeptitlerini ayıran spesifik bir N-proteinazın ve C-terminal propeptitleri ayıran spesifik bir C-proteinazın etkisini gerektirir. Kollajen pro-a-zincirleri ribozomlar üzerinde toplandığından, bu zincirler kaba endoplazmik retikulumun sarnıçlarına nüfuz eder. N-terminalindeki hidrofobik "sinyal peptitleri" bölünür ve bir dizi ilave translasyon sonrası reaksiyon başlar. Y pozisyonundaki prolin kalıntıları, askorbik asit gerektiren spesifik bir hidroksilaz tarafından hidroksiproline dönüştürülür. Askorbik asit yolundaki başka bir hidroksilaz, Y pozisyonundaki lizin kalıntılarını aynı şekilde hidroksiller.Her iki hidroksilazın da etkisi için askorbik asit gerekliliği, muhtemelen yaraların iskorbütte neden iyileşmediğini açıklar (ch. Birçok hidroksilizin tortusu, galaktoz veya galaktoz ve glukoz ile glikozillenerek daha fazla modifikasyona uğrar. Her zincirin C-terminal propeptidlerine büyük, mannozdan zengin bir oligosakkarit bağlanır. C-terminal propeptidler birbirine yaklaşır ve aralarında disülfid bağları oluşur. Her bir pro-a-zincir yaklaşık 100 hidroprolin kalıntısı içerdiğinde, protein kendiliğinden bir üçlü sarmal konformasyona katlanır. Kıvrılmış, N- ve C-proteinazların etkisi altındaki protein kollajene dönüşür.
Kollajen molekülünün kendi kendine bir araya gelmesiyle oluşan lifler yüksek bir gerilme mukavemetine sahiptir ve bu mukavemet, komşu moleküllerin a-zincirleri arasında kovalent bağların oluşumu ile çapraz reaksiyonlarla daha da arttırılır. Çapraz bağlamanın ilk aşaması, lizin ve hidroksilizin kalıntılarındaki amino gruplarının lizin oksidaz enzimi tarafından aldehitler oluşturmak üzere oksidasyonudur; ikincisi daha sonra birbirleriyle güçlü kovalent bağlar oluşturur.
Kollajen fibriller ve kemik dışındaki tüm dokulardaki lifler, neredeyse tüm yaşam boyunca stabildir ve sadece açlık veya doku tükenmesi sırasında parçalanır. Bununla birlikte, fibroblastlar, sinovyal ve diğer hücreler, kollajen molekülünü, molekülün N-terminalinden yaklaşık 3/4'lük bir noktada parçalayan ve böylece diğer proteinazlar tarafından kollajen fibrillerinin ve liflerinin daha fazla yok edilmesini tetikleyen kollajenazlar üretebilir. . Kemiklerde, kollajen fibrillerinin yıkımı ve yeniden sentezi sürekli olarak meydana gelir, bu da hizmet eder. gerekli kondisyon kemik remodelingi. Bu nedenle, dokularda kolajen fibrillerinin montajı ve bakımı, ürünleri bu fibrillerin post-translasyonel oluşumu için gerekli olan veya kolajen metabolizmasına dahil olan bir dizi genin koordineli ekspresyonunu gerektirir.
Tip I kollajen fibrillerinin montajı, kıkırdaktaki tip II kollajen fibrillerinin ve aort ve derideki tip III kollajen fibrillerininkine benzer. Bazal membranlarda tip IV gibi fibriler olmayan kolajenlerin oluşumunda, moleküllerin uçlarında globüler alanların bölünmesi yoktur. Bu alanlar kalırken, monomerlerin yoğun ağlar halinde kendi kendine toplanmasına katılırlar. Elastin lifleri de aynı şekilde birleştirilir. Bununla birlikte, elastin monomer, net bir üç boyutlu yapıya sahip olmayan, kendi kendini oluşturan amorf elastik liflere sahip olmayan tek bir polipeptit zinciridir.
Proteoglikanların sentezi, protein çekirdeği adı verilen bir polipeptit zincirinin montajı ile başlaması bakımından kolajen sentezine benzer. Kaba endoplazmik retikulumun sarnıçlarında, protein çekirdeği, büyük mukopolisakkarit yan zincirleri oluşturan şeker ve sülfat kalıntılarının birleştirilmesiyle değiştirilir. Hücre dışı boşluğa salgılandıktan sonra, mukopolisakkarit yan zincirleri ile protein çekirdeği, bağlayıcı proteine ve daha sonra uzun zincirli hyaluronik aside bağlanır ve göreli moleküler ağırlığı birkaç milyon olan olgun bir proteoglikan oluşturur.
Kemiğin inşası, diğer bağ dokularının birleşmesi ile aynı prensipleri takip eder (ayrıca bölüm 335). İlk aşama, esas olarak tip I kollajenden (319-1) oluşan osteoid dokunun birikmesidir. Ayrıca, “osteoid dokunun mineralizasyonu henüz tam olarak aydınlatılamamış bir şekilde gerçekleşir; osteonektin gibi spesifik proteinler, kollajen fibrillerindeki spesifik bölgelere bağlanır ve ardından mineralizasyonu başlatarak kalsiyumu şelatlar.
Kalıtsal hastalıklar için önemi. Bağ dokularının kimyası ve biyokimyası hakkındaki bilgimiz tam değildir, ancak yine de bazılarını anlamamıza izin verir. klinik özellikler bu dokuların kalıtsal hastalıkları. Örneğin, bu hastalıkların birçoğunun neden sistemik belirtilere sahip olduğu anlaşılabilir. Tüm tip I kollajen, aynı iki yapısal gen üzerinde sentezlendiğinden, bu genlerin herhangi bir mutasyonu, tip I kollajen içeren tüm dokularda eksprese edilmelidir. Hastalığın doku veya organ özgüllüğü iki şekilde açıklanabilir. Bir mekanizma, hastalığa yalnızca bir veya iki bağ dokusunda ifade edilen bir gendeki mutasyonun neden olması olabilir. Örneğin, tip IV Ehlers-Danlos sendromu olan hastalarda tip III prokollajen genlerinde mutasyonlar vardır ve bunun tezahürleri deri, aort ve bağırsaklardaki, yani tip III kollajenden zengin dokulardaki değişikliklerle sınırlıdır. Hastalıkların doku özgüllüğünün ikinci nedeni daha belirsizdir. Kollajen moleküllerinin farklı kısımları farklı biyolojik işlevler gerçekleştirir. Yani, eğer tip I kollajenden bahsediyorsak, o zaman büyük kollajen fibrillerinin ve liflerinin bağlar ve tendonlarda birleşmesi için N-terminal propeptidlerin bölünmesi gereklidir. N-propeptitlerin eksik bölünmesi ile protein, ince fibriller oluşturur. Bu nedenle, tip I prokollajen genlerinde, N-propeptitlerin etkin bölünmesini önleyen bu tür mutasyonlara sahip hastalar, ağırlıklı olarak femur ve diğer büyük eklemlerin yerinden çıkmasından muzdarip olmalıdır. Nadiren kırılırlar çünkü kalın tip I kolajen fibrillerinin oluşumu için daha az önemli görünmektedir. normal fonksiyon eklem bağlarının normal işlevinden daha kemikler. Aksine tip I prokollajen molekülünün diğer bölgelerinin yapısını etkileyen mutasyonları olan hastalarda, kemik patolojisi.
Matris kimyasına ilişkin modern veriler, aynı gen kusurlarına sahip hastalarda semptomların heterojenliğinin nedenlerini anlamayı mümkün kılar. Kollajen veya proteoglikan geninin ifadesi, bu bileşiklerin translasyon sonrası modifikasyonunda yer alan enzimlerin genlerinin koordineli ifadesine ve aynı matrisin diğer bileşenlerinin genlerinin ifadesine bağlıdır. Bu bağlamda, bu mutasyonun bir kemik veya büyük bir kan damarı gibi karmaşık bir yapının fonksiyonel özellikleri üzerindeki nihai etkisi, "genetik arka plan"daki farklılıklara bağlıdır. farklı kişiler yani, ürünleri aynı yapıyı etkileyen büyük bir diğer gen ailesinin ifadesindeki farklılıklar. Hastalığın klinik belirtileri ayrıca bağ dokusunu etkileyen diğer faktörlere de bağlı olmalıdır. egzersiz stresi, travma, beslenme ve hormonal anormallikler. Bu nedenle, aynı defekti olan hastalarda klinik belirtilerde değişkenlik için geniş bir temel vardır.
Moleküler kusurların tespiti. Kalıtsal bağ dokusu hastalığı olan bir hastada moleküler bir defektin saptanması için büyük çaba gösterilmesi gerekmektedir (319-2). Bunun bir nedeni, birbiriyle alakasız iki hastanın, aynı klinik semptomlar, moleküler kusurlar farklıdır. İkinci neden, bağ dokusu proteinleri ve proteoglikanların, vücutta çözünmesi ve elde edilmesi zor olan büyük moleküller olmasıdır. saf formu. Ek olarak, hastalarda kusur, anormal, hızla parçalanan bir proteinin sentezini belirler. Bu bağlamda, dokuları analiz ederken hangi belirli gen ürününün anormal olduğunu belirlemek zordur. Üçüncü neden, matris bileşen genlerinin büyük boyutudur. Tip I prokollajen durumunda, pro-al (1) zincir geni 18.000 baz çifti uzunluğundadır ve pro-a2(1) zincir geni 38.000 baz çifti uzunluğundadır. Bu genlerin her biri, çoğu yapı olarak benzer olan yaklaşık 50 eksona sahiptir. Halihazırda mevcut rekombinant DNA teknolojisini kullanarak, bir veya daha fazla bazın mutasyon yerini belirlemek çok zor bir iştir. Bununla birlikte, yeni yöntemlerin bu sorunların çoğunu aşması muhtemeldir.
osteogenez kusurlu
Genel belirtiler. Osteogenezis imperfekta terimi, kemik kırılganlığına neden olan kalıtsal anomalileri ifade eder (319-3). ağız teşhisi
319-2.Tip I prokollajen yapısındaki mutasyonların yaklaşık lokalizasyonu.
Romen rakamları, metinde tartışılan belirli Ehlers-Danlos sendromu (EDS) veya osteogenezis imperfekta (OI) tipini gösterir. Spesifik delesyonların meydana geldiği ekzonlar, genin 3 ila 5 ucundan numaralandırılır. Diğer delesyonlar, kaybedilen amino asitlerin yaklaşık sayısı ile gösterilir; "aa 988", 988 a 1-zincirindeki glisin tortusunun sistein ile ikame edildiği anlamına gelir. Metinde bildirildiği gibi, pro-a 2 1 mutasyonu, ek bir dizide 38 baz çiftinin eklenmesini gösterir ve atipik Marfan sendromu (SM) olan hastalarda bulunur; pro-a2^looaas, tip II osteogenezis imperfecta'nın a-varyantında yaklaşık 100 amino asidin silinmesi anlamına gelir.
npo-al zincirinin kısalmasına yol açan pro-a^-mutasyonu; pro-(^-^1po-a2 zincirinin kısalmasına yol açan mutasyon; pro-a!^ 5 -bir sistein kalıntısının ortaya çıkmasına neden olan mutasyon; ppo-a:~ma" pro-a-zincirlerinden birinde veya her ikisinde aşırı mannoz oluşumuna yol açan bir mutasyon; pro-a2 "- zincirin N-proteinaz tarafından bölünmesini engelleyen bilinmeyen bir yapısal mutasyon; pro-a2 1 - pro-a2 zincirinin uzamasına yol açan bir mutasyon; pro-c^ 0 "- değişen bir mutasyon pro-a2 zincirlerinin C-terminal propeptidinin yapısı (ProckopandKivirikko'nun izniyle değiştirilmiş ve çoğaltılmıştır).
319-3. Osteogenezis imperfekta tip III olan 21 aylık bir erkek çocuk. Çocuğun kollarında ve bacaklarında birden fazla kırık var. Pro-a2(1)-zincir genlerindeki 4 baz çiftinin silinmesi için homozigottur ve bu proteinlerdeki son 33 amino asidin diziliminde bir değişikliğe yol açmıştır. Bu bağlamda, pro-a2(1)-zincirleri pro-a1(I)-zincirleri ile kapanmadı ve tip I prokollajenin tek formu pro-al(I)-zincirlerinin trimerleriydi. C-terminal bölgelerinin bükülmemiş kaldığı ( osteopeni veya osteoporoza neden olan diğer kalıtsal kusurları veya çevresel faktörleri ortadan kaldırarak ve çeşitli bağ dokusu türlerinde bir mutasyonun sonuçlarını belirleyerek çoğalır. Kemiklerin artan kırılganlığına genellikle aşağıdaki gibi belirtiler eşlik eder: skleranın mavi rengi, sağırlık, diş çıkarma bozukluğu.Bu belirtiler ayrı ayrı veya birlikte belirlenebilir (Tablo 319-2). Erken çocukluk döneminde tanı koymak için skleranın mavi rengi ile skleranın mavi renginin bir kombinasyonunu belirlemek yeterlidir. kırıklar.Aynı şekilde, dişlerin karakteristik anomalileri (dentinogenezis imperfekta) ile kırık kombinasyonunu belirlemek yeterlidir. Bazı uzmanlar, bir hastada veya onun üyelerinde erken başlangıçlı sağırlık ile kemik kırılganlığının kombinasyonuna tanısal değer verilir. o zaman aile diğerleri tanıyı yalnızca dış faktörlerle (fiziksel hareketsizlik veya yetersiz beslenme gibi) veya iskelet displazisi gibi diğer kalıtsal sendromlarla ilişkilendirilemeyen kemik kırılganlığı temelinde yapar (Tablo 319-3). Bazı aile üyeleri menopoz sonrasına kadar kırılmadığından, hastalığın hafif formları menopoz sonrası osteoporozdan ayırt edilemeyebilir. Osteoporozlu bazı bireyler, homozigotlarda osteogenezis imperfektaya neden olan gen kusurlarının heterozigot taşıyıcıları olabilir. Bu bağlamda, osteogenezis imperfekta içeren aynı hastalıkların spektrumuna postmenopozal osteoporozun dahil edilmesi tavsiye edilir.
Osteogenezis imperfektasını sınıflandırmak için Silence tarafından önerilen sınıflandırma kullanılır (Tablo 319-2). Tip I insidansı yaklaşık 1:30.000'dir.Mavi sklera ile birlikte otozomal dominant bir özellik olarak kalıtılan hafif ila orta dereceli bir hastalıktır. Tip II hastalık en şiddetli olanıdır. Tip III ve IV, tip I ve II arasında orta şiddettedir.
İskelet anomalileri. Tip I hastalıkta, hastanın fiziksel aktivitesini sınırlayan veya hastayı hiç rahatsız etmeyecek kadar önemsiz olan kemik kırılganlığı belirgin olabilir. Tip II'de, kemikler ve diğer bağ dokusu türleri o kadar kırılgandır ki, ölüm rahim döneminde, doğum sırasında veya bir çocuğun doğumundan sonraki ilk birkaç hafta içinde gerçekleşir. Tip III ve IV hastalıkta, minimum fiziksel etki ile bile meydana gelen çoklu kırıklar, büyüme geriliğine ve kemik deformitelerine yol açabilir. Çoğu hastada kırıklar özellikle çocukluk çağında ortaya çıkar; ergenlik döneminden sonra sıklığı azalır ve hamilelik sırasında ve menopoz başlangıcından sonra tekrar artar. Şiddetli kifoskolyoz solunum problemlerine neden olabilir ve akciğer enfeksiyonlarına zemin hazırlayabilir. Kemik yoğunluğu azalır, ancak belirli morfolojik anormallikler konusunda görüşler farklıdır. Genel izlenim, kırıkların normal şekilde iyileştiği yönündedir. Nispeten hafif semptomları olan bazı hastalarda, kafatasında, görünüşe göre küçük kemikleşme odakları nedeniyle birçok girinti vardır.
Tablo 319-2 klinik bulgular ve kalıtım modu (Silence'a göre)
| Kırılgan kemikler | mavi sklera | Diş anomalileri | Miras |
||
| ışık derecesi | belirlenir | IA'da yok, 1B'de belirlendi | Bazı durumlarda | ||
| telaffuz | Bazı durumlarda | Bilinmeyen | L.G NLp ^- |
||
| ifade | Doğumda mavimsi renk | ||||
| Değişken | tanımlanmamış | IVA'da yok, HUB'da bulundu |
Not. AD - otozomal dominant; AR - otozomal resesif; C - sporadik.
Tablo 319-3 Kısmi ayırıcı tanı kusurlu osteogenez
| Doğum yaşı | Tanı Hipofosfatazi | Özellikler Kafatasının kemiklerinin mineralizasyon eksikliği |
| akondrojenez | Omurların mineralizasyonu yok |
|
| Tanatoform cücelik Asfiksiyel distrofi göğüs | H-şekilli omurlar Silindirik göğüs |
|
| akondroplazi | Büyük kafa, kısa tübüler kemikler |
|
| bebeklik | Çocuk çürük sendromu | Daha sık kafatası ve kaburga kemiklerinin kırıkları |
| İskorbüt Konjenital sifiliz | ||
| idiyopatik jüvenil osteogenez | Prepubertal, kendiliğinden geri dönüşümlü |
|
| homosistinüri | marfanoid görünüm ve zeka geriliği |
|
| Çocukluk çağı ishali Adrenal korteks tümörü Kortikosteroidlerle tedavi | Steatore, anemi |
Kaynak: Smithet al., s.126'dan değiştirilmiştir.
göz belirtileri. Sklera rengi normalden hafif maviye veya mavimsi griden parlak maviye değişir. Mavilik, gözün koroidinin içinden geçtiği skleranın kollajen liflerinin incelmesi veya şeffaflığından kaynaklanır. Bazı hastalarda başka göz belirtileri. Bazı ailelerde, mavi sklera, kemik kırılganlığında herhangi bir artış olmaksızın kalıtsal olabilir.
Kusurlu dentinogenez. Sert lamina emaye nispeten normaldir, ancak dişler, anormal dentin birikimi nedeniyle kehribar, ten rengi veya yarı saydam mavimsi gri renktedir. Süt dişleri genellikle normal dişlerden daha küçüktür, kalıcı dişler ise sivri uçlu ve bir tabanı var gibi görünmektedir. Tam olarak aynı diş anomalileri, osteogenezis imperfektadan bağımsız olarak kalıtsal olabilir.
Sağırlık. İÇİNDE sağırlık 10 yaşından sonra veya daha sonra gelişir. Üzengi tabanı seviyesinde orta kulaktan titreşimlerin geçişinin ihlali neden olur. Histolojik inceleme, yetersiz kemikleşmeyi, normalde kemikleşen kıkırdaklı alanların kalıcılığını ve kalsiyum birikimi şeritlerini ortaya koyuyor.
İlişkili tezahürler. Birçok hasta ve birçok aile üyesi, diğer bağ dokusu türlerinde anormallikler ortaya çıkarır. Bazı durumlarda, deride ve eklemlerde Ehlers-Danlos sendromundan (bundan sonra) ayırt edilemeyen değişiklikler not edilir. Az sayıda hastada işlev bozukluğu var kardiyovasküler sisteminörneğin aort kapak yetersizliği, mitral kapak prolapsusu, mitral yetmezlik ve büyük duvarların kırılganlığı kan damarları. Artmış serum tiroksin seviyeleri, hipertermi ve aşırı terleme ile hipermetabolizma meydana gelebilir. Hastalığın hafif formlarında eşlik eden semptomlar ön plana çıkabilir.
kalıtım modu. Tip I hastalık, değişken ifadeli otozomal dominant bir özellik olarak kalıtılır, bu nedenle nesiller boyunca ifade edilebilir. Ölümcül bir tip II varyantında, kalıtım otozomal resesif olabilir, ancak açıklanmış bir genetik kusuru olan birkaç tip II vakasında yeni mutasyonlar mevcuttu. Kalıtım modu, tip III ve IV'ü ayırt etmek için ana kriterdir (Tablo 319-2), ancak bazen çekinik olarak kalıtılan bir formu yeni bir otozomal dominant mutasyondan ayırt etmek çok zordur.
moleküler kusurlar. Osteogenezis imperfektadaki dokuların çoğu tip I kollajen açısından zengin olduğundan, formlarının çoğunun bu proteinin yapısal genlerindeki, translasyon sonrası işlemesini belirleyen genlerdeki veya ekspresyonunu düzenleyen genlerdeki mutasyonlarla ilişkili olduğuna inanılmaktadır. Tip I prokollajen genlerindeki mutasyonlar, şimdi, tip II osteogenezis imperfekta'nın dört varyantında açıklanmıştır. Bir varyant, pro-al (I) geninin (319-4) alellerinden birinde bir silme ile karakterize edildi. Üç ekzonun üzerine yayıldı, ancak gen transkripsiyonuna müdahale etmedi. Sonuç olarak pro-al (I) zinciri normalden 84 amino asit daha kısaydı. Bu mutasyon öldürücüydü çünkü kesik pro-al (I) zinciri normal pro-al (I) ve pro-a2(1) zincirlerine (319-4) bağlanır. Pro-al (I) zincirinin kısalması, moleküllerin üçlü sarmal şeklinde bükülmesini engelledi. Sonuç olarak, pro-kollajen moleküllerinin çoğu bükülmeden kaldı ve protein intiharı veya negatif tamamlayıcılık adı verilen bir süreçte hızla bozuldu (319-4). Tip II hastalığın ikinci ölümcül varyantında, mutasyon, normalden yaklaşık 20 amino asit daha kısa olan böyle bir pro-a2(1) zincirinin sentezine yol açtı. İkinci alel çalışmadı, bu nedenle tüm pro-a2 zincirleri kısaltıldı. Üçüncü tip II varyantında, pro-a2(1) zincir alelindeki mutasyonel bir silme, sentezlenen pro-a2 zincirini yaklaşık 100 amino asit kısalttı. Tip II'nin dördüncü varyantında, bir baz ikame edildi, bu da a1(1) zincirinde glisin yerine bir sistein kalıntısının ortaya çıkmasına ve böylece proteinin üç sarmal yapısında bir kırılmaya yol açtı. .
Tip I prokollajen genlerindeki mutasyonlar, tip III hastalığın iki varyantında da tanımlanmıştır. Bunlardan birinde, pro-a2(1) zincirindeki son 33 amino asidin dizisini değiştiren dört baz çiftinin silinmesi belirlendi. Hasta bu kusur için homozigottu ve pro-a2(1)-zincirlerinin hiçbiri prokollajen moleküllerine dahil edilmedi. Bunun yerine, tip I prokollajen, pro-al(I) zincirlerinin bir trimerinden oluşuyordu. Bu trimer, üç sarmal konfigürasyona sahipti ancak kararsızdı. Hastanın birbirleriyle üçüncü kuzeni olan ebeveynleri, aynı mutasyon için heterozigottu ve zaten 30 yaşında osteoporozdan muzdaripti. Başka bir tip III varyantta, C-terminal propeptidindeki yapısal değişiklikler, içindeki mannoz miktarında bir artışa yol açmıştır. Tip I hastalığın bazı semptomları ve tip II hastalığın tipik semptomları olan bir hastada pro-a2(1) zincirleri yaklaşık 100 amino asit kadar kısaltılmıştır.
Bu verilere dayanarak kolajen gen mutasyonları ile ilgili bir takım genellemeler yapılabilir. Bunlardan biri, anormal bir proteinin sentezine yol açan bir mutasyonun, işlevsiz bir alelden daha zararlı olabileceği gerçeğine dayanıyor. İkincisi, polipeptit zincirlerini kısaltan mutasyonların diğerlerinden daha sık olabileceğidir. Bununla birlikte, çoğu hastada moleküler kusurlar tanımlanmamıştır. Birçoğu, tip I prokollajen kadar büyük genlerde tespit edilmesi zor olan RNA ekleme veya tek baz mutasyonlarına sahip olabilir. Bir dizi osteogenezis imperfekta varyantı, ekspresyonu kemiklerin ve diğer bağ dokusu türlerinin yapısının birleştirilmesi ve sürdürülmesi için gerekli olan diğer genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanabilir.
Teşhis. İÇİNDE ana hastalık belirtilerinin yokluğunu teşhis etmek zordur ve birçok vakanın teşhis edilmemesi muhtemeldir. Diğer ihtimaller dikkate alınmalıdır. patolojik durumlar bebeklik ve çocukluk döneminde kemik kırılganlığı eşlik eder (Tablo 319-3). Hastaların 1/3'ünde poliakrilamid jelde tip I prokollajenin (kültürde deri fibroblastları tarafından sentezlenen) elektroforezi anormal bir pro-a-chain'i saptayabilir. Çoğu durumda, hareketlilikteki değişiklik, translasyon sonrası değişikliği yansıtır ve mutasyonun kesin doğasının veya hastalık tipinin belirlenmesine izin vermez.
Tedavi.İkna Edici Fırsat Verileri etkili tedavi eksik. Hafif vakalarda 15-20 yaşlarında kırık sıklığı azaldıktan sonra hastalar tedaviye ihtiyaç duymayabilir, ancak hamilelik sırasında veya menopozdan sonra kırık sıklığı tekrar arttığında özel dikkat gerektirir. Daha şiddetli formlarda, çocukların geniş bir fizik tedavi programına ihtiyacı vardır. ameliyat kırıkları olan ve iskelet deformiteleri, mesleki eğitim ve hem hasta hem de ebeveynleri için duygusal destek. Birçok hastada zeka yeterince gelişmiştir ve belirgin deformasyonlara rağmen başarılı bir kariyer yaparlar. Bleck tarafından geliştirilen duruş bakım programının kullanılması tavsiye edilir. Birçok kırıkta, kemiklerde yalnızca minimal yer değiştirme ve yumuşak dokularda bir miktar şişme olur, bu nedenle 1-2 hafta boyunca yalnızca hafif bir traksiyon ve ardından hafif bir atel uygulanması gerekir. Küçük kırıklar için fizyoterapiye erken başlanmalıdır. Uzun kemiklere yerleştirilen çelik çivi ile ekstremite deformitelerinin düzeltilmesinin tavsiye edilebilirliği konusunda görüşler çelişkilidir. Bu prosedürün gerekçesi, çocukluk çağındaki deformitelerin düzeltilmesinin yetişkin hastaların normal yürümesine izin vermesi olabilir.
319-4. Tip II osteogenezis imperfektadaki bir moleküler kusurun şematik gösterimi. a: Bir gen silinmesinin şematik gösterimi. Metinde bahsedildiği gibi, insan pro-a1(1) geni 18.000 baz çifti uzunluğundadır ve yaklaşık 50 ekzon (dikey koyu çizgiler) içerir. Silme işlemi, 252 baz çift kodlama dizisi içeren üç ekzon yakaladı, b: protein intihar modeli veya negatif tamamlayıcılık. Sentezlenen kesik pro-al(1)-zincirleri, disülfid köprüleri ile sağlam npo-a(I)-zincirlerine bağlandı ve bağlandı. Bir veya iki kısaltılmış pro-al(I)-zinciri içeren prokollajen molekülleri, 37°C'de üçlü sarmal şeklinde bükülmedi ve yok edildi. Sonuç olarak, sporadik bir homozigot kusurda, işleyen prokollajen miktarı yaklaşık %75 oranında azaltılmıştır (ProckopandKivirikko'nun izniyle değiştirilmiş ve çoğaltılmıştır).
Hastalığın II, III ve IV tiplerinde genetik danışmanlık, belirsiz kalıtım şekli nedeniyle zordur. X-ray ve ekografi yardımıyla, fetüste osteogenezis imperfekta teşhisi, gebeliğin 20. haftası kadar erken bir tarihte yapılabilir. Gen defektinin doğru bir şekilde aydınlatıldığı bu birkaç ailede, doğum öncesi tanı için uygun laboratuvarlarda DNA analizi yapılabilir. Tip I prokollajen genleri için kısıtlama fragman uzunluğu polimorfizmleri tanımlanmıştır ve bu yaklaşım doğum öncesi tanı için kullanılabilir. Amniyotik sıvının hücre kültürü kolajeni sentezler, ancak mutasyonları tespit etmek için bu kültürleri kullanmak gerçekçi görünmemektedir.
Ehlers-Danlo sendromuGenel belirtiler."Ehlers-Danlos sendromu" adı altında, artan eklem hareketliliği ve cilt belirtileri olan bir grup kalıtsal anomaliyi birleştirir (319-5). Beighton bu sendromu ilk olarak beş tipe ayırmıştır (Tablo 314-4). Tip I, hem aşırı eklem hareketliliği hem de tipik kadifemsi ve aşırı gergin cilt ile hastalığın klasik şiddetli formudur. Tip II, tip I'e benzer, ancak semptomlar daha hafiftir. Tip III'te aşırı eklem hareketliliği cilt değişikliklerinden daha belirgindir. Tip IV, derinin ciddi şekilde incelmesi ve büyük kan damarlarının veya iç organların yırtılması nedeniyle sık ani ölüm ile karakterizedir. Tip V, tip II'ye benzer ancak X'e bağlı bir özellik olarak kalıtılır.
319-5 Ehlers-Danlos sendromunda (EDS) cilt ve eklem değişikliklerinin şematik gösterimi.
Bir kız çocuğu (sağ üst), cerrahi olarak düzeltilemeyen her iki kalça çıkığı olan tip IVB EDS'den muzdarip [izinle çoğaltılmıştır] itibaren ProckopandGuzman, Hosp. Prac., 1977, 12(12):b1].
Tablo 319-4 Ehlers-Danlos sendromlu hastaların klinik belirtilere ve kalıtım şekline göre sınıflandırılması
| Aşırı eklem hareketliliği | Cilt genişletilebilirliği | kırılganlık | Morarma eğilimi | Diğer belirtiler | miras türü 2 |
|
| ifade | ifade | ifade | ifade | Yumuşak, kadifemsi cilt; kağıt mendil gibi yara izleri; fıtık; varis ^ genişlemiş damarlar; erken doğum membranların yırtılması nedeniyle | ||
| Ilıman | Ilıman | Eksik | Ilıman | Tip I'den daha az belirgin | ||
| ifade | Minimal olarak arttı | Asgari | Asgari | Minimal cilt değişiklikleri ile eklem çıkığı | ||
| Sadece küçük eklemler | ifade | ifade | Büyük arterlerin ve iç organların yırtılması; belirgin bir venöz ağa sahip ince cilt; bazen yüz özellikleri | BP veya AR |
||
| Ilıman | Ilıman | Eksik | Ilıman | Tip II'dekilere benzer | ||
| minimal olarak ifade edilmiş | Ilıman | Tip II'dekilere benzer şekilde; bazı hastalarda kas içi kanamalar veya keratokonus var | ||||
| ifade | Çoklu eklem çıkıkları | AR veya AD |
||||
| Ilıman | ifade | Şiddetli periodontitis; ciltte atrofik pigmentli yara izleri | ||||
| biraz telaffuz | Küçük | Eksik | Eksik | divertikül Mesane kendiliğinden yırtılma ile; fıtık; kemik anomalileri; cilt gevşekliği |
Alternatif isimler: tip I - malign, tip II - hafif, tip III - iyi huylu ailevi eklem gevşekliği, tip IV - çürük veya aort, tip V - X'e bağlı, tip VI - oküler, tip VII - konjenital artrokaloz multipleks , tip VIII - periodontal form, tip IX - bozulmuş bakır metabolizması ile Ehlers-Danlos sendromu, Menkes sendromu (bazı varyantlar) ve cilt gevşekliği (bazı varyantlar).
2 AD - otozomal dominant, AR - otozomal resesif, X - X kromozomuna bağlı.
Daha sonra, biyokimyasal anormallikler ve Beighton tarafından açıklanan tiplere karşılık gelmeyen fenotipler ile ek tipler (VI, VII ve IX) izole edildi. Bununla birlikte, bu fenotiplere sahip tüm hastalarda, sınıflandırmanın temelini oluşturan moleküler kusurlar yoktu. Tip VII, hafif eklem ve cilt değişiklikleri ile birlikte genelleştirilmiş periodontitis ile tanımlanır. Birçok hasta ve aile üyeleri, bahsedilen dokuz tip sendromdan herhangi birine sahip hastalar olarak sınıflandırılamaz.
Bağlarda ve eklemlerde değişiklikler. Eklemlerin "gevşeklik" derecesi ve hipermobilitesi, hafif ila o kadar şiddetli arasında değişebilir ki, buna kalça ve diğer eklemlerdeki kemiklerin keskin, indirgenemez çıkıkları eşlik eder. Daha az şiddetli formlarda, hastalar çıkıkları kendileri düzeltebilir veya fiziksel aktiviteyi sınırlayarak bunlardan kaçınabilir. Yaşla birlikte, bazı hastalarda semptomlar artar, ancak genel olarak eklemlerin belirgin “gevşekliği” yaşam beklentisini azaltmaz.
Deri. Derideki değişiklikler, bir miktar incelme, yumuşaklık ve kadifemsilikten aşırı uzayabilirlik ve kırılganlığa kadar değişir. Sendromun bazı tiplerine sahip hastalar morarma ile karakterizedir. Tip IV'te, deri altı damarlar ince deriden parlar; Tip I'de, en ufak bir yaralanma ile yarı saydam izler (“doku kağıdı”) görünebilir. Diğer formlarda, özellikle tip V'de, benzer, ancak daha az belirgin cilt yaralanmalarının iyileşme bozukluğu belirtileri vardır. Tip VIII sendromlu hastalarda, cilt uzayabilirden daha kırılgandır ve üzerindeki yaralar iyileşerek atrofik pigmentli yara izleri bırakır.
İlgili değişiklikler. Eklemlerdeki ve derideki değişikliklerin yanı sıra özellikle tip I sendromlu hastalarda kalbin mitral kapağı sarkabilir. Düz tabanlık ve hafif derece veya hafif skolyoz. Tekrarlayan çıkıklarla eklemlerin şiddetli "gevşekliği" erken osteoartrite yol açabilir. Tip I ve IX'da sıklıkla fıtık oluşur, tip IV'te aort ve bağırsakların spontan yırtılmaları olabilir. Tip VI'da gözlerin en ufak bir yaralanması genellikle zarlarının yırtılmasına neden olur ve kifoskolyoz solunum yetmezliğine neden olur. Bu tipte hastanın sklerası genellikle mavi renktedir. Tip IX'de eklemlerdeki ve derideki değişiklikler minimaldir. Bu tip öncelikle anormal bakır metabolizması ile tanımlanır ve X'e bağlı bir özellik olarak kalıtılan, eskiden cutislaxa sendromu, X'e bağlı Ehlers-Danlos sendromu ve Menkes sendromu olarak adlandırılan durumları içerir. Hastalarda sıklıkla yırtılmaya meyilli mesane divertikülü, fıtıklar ve karakteristik oksipital boynuzlar ve cilt gevşekliği dahil olmak üzere iskelet anormallikleri gelişir. Eskiden cutis laxa olarak adlandırılan varyantta, önde gelen semptom olarak hizmet eden derinin gevşekliğidir ve hastaya erken yaşlanmış yüzler görünümü verir. Sıklıkla amfizem ve pulmoner stenoz geliştirirler.
moleküler kusurlar. Sendrom tip I, II ve III'te moleküler kusurlar bilinmemektedir. Bazı hastaların cildinin elektron mikroskopisi ile alışılmadık bir kolajen lif yapısı görülebilir, ancak bazen ciltte benzer fibriller tespit edilir. sağlıklı kişi.
Tip IV hastalığı olan hastalarda tip III kollajen sentezinde veya yapısında bir kusur olduğu görülmektedir. Bu, aort ve bağırsakların spontan perforasyonlarına, yani tip III kollajenden zengin dokulara eğilimli olmaları gerçeğiyle tutarlıdır. Tip IV'ün varyantlarından birinde, kusur, yapısal olarak anormal pro-a (III) zincirlerinin sentezinden oluşur. Tip III prokollajen molekülüne normal pro-a (III) zincirleri ile eşit stokiyometrik oranlarda girerler, böylece çoğu tip III prokollajen molekülü bir veya daha fazla anormal pro-a (III) zinciri içerir. Bu moleküller "intihar" ya da negatif tamamlayıcılığa maruz kalır ve bu nedenle cilt çok az tip III kolajen içerir veya hiç içermez. Tip IV'ün diğer varyantlarında, tip III prokollajenin sentezi veya salgılanması bozulur.
Ehlers-Danlos tip VI sendromu ilk olarak iki kız kardeşte, lisil hidroksilaz eksikliği nedeniyle kolajenlerinin normal miktarlardan daha az hidroksilizin içermesi temelinde tanımlandı; Aynı enzimin eksikliği diğer hastalarda da bulundu. Ancak bazı hastalarda klinik tablo Tip VI lisil hidroksilaz eksikliği sendromu saptanmadı.
Tip VII sendromu, ilk olarak aşırı eklem hareketliliği ve çıkıkları olan hastalarda prokollajenin kolajene dönüşümündeki bir kusur olarak tanımlandı. Moleküler düzeydeki bu durum iki tür genetik bozukluktan kaynaklanmaktadır. Bunlardan birinde (tip VIIA), prokollajen proteinaz eksikliği vardır - enzim, N-terminal peptidinin tip I prokollajenden ayrılması. Hastalığın bu formu, otozomal resesif bir özellik olarak kalıtılır. İkinci form (VIIB), N-proteinazın tip I prokollajene etkisine direnç kazandıran bir dizi mutasyon ile karakterize edilir. Enzimin aktivitesi, protein substratının doğal konformasyonunu gerektirir ve değiştirilmiş bir konformasyona sahip tip I prokollajen üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Tip I prokollajenin pro-a-zincirlerindeki amino asit dizisindeki bir değişiklik, enzim faaliyet bölgesinden 90 amino asit kadar uzak bir bölgede lokalize olabilir. Tip VII'nin her iki varyantında (VIIA ve VIIB), N-propeptidin molekülde tutulması, aşırı ince fibrillerin oluşumuna yol açar. Daha önce belirtildiği gibi, bu ince fibriller kemiklerin yapımında yer alabilir, ancak bağlara ve eklem torbalarına gerekli gücü sağlamaz.
Tip IX sendromlu incelenen hastaların çoğunda bakır metabolizması bozulmuştur (Bölüm 77). Serumdaki düşük bakır ve seruloplazmin seviyelerine, hücrelerdeki bakır seviyesinde belirgin bir artış eşlik eder. Bazı hastalarda moleküler kusurlar, metallotionein geninin veya bakır metabolizmasının diğer bazı yönlerinin düzenlenmesinde yer alan bir difüzyon faktörünün sentezi ile açıkça ilişkilidir.
Teşhis. Tanı hala klinik belirtilere dayanmaktadır. Bilinen bozuklukları tanımlamaya yönelik biyokimyasal çalışmalar hala çok zahmetli ve zaman alıcıdır. Tip IV hastalıkta, bir deri fibroblast kültürünün radyoaktif prolin veya glisin ile inkübasyonu ve ardından yeni sentezlenmiş proteinlerin jel elektroforezi, tip III prokollajenin sentezi veya salgılanmasının ihlalini tespit etmiş olmalıdır. Prenatal tanı için bu yaklaşım şu anda uygulanamamaktadır. Kültürlenmiş deri fibroblastlarında tip I prokollajenin salgılanması ve işleme hızının incelenmesi, araştırmacılara prokollajen N-proteinaz eksikliğini ve N-terminal propeptidin bölünmesini önleyen yapısal mutasyonları tanımlamanın kolay bir yolunu sağlar. Bu nedenle, bu yöntem, tip VII sendromunun VIIA ve VIIB varyantlarının tanısında faydalı olabilir. Bununla birlikte, muayene sırasında ve bazı hastalarda kusurlu osteogenez ile analizin olumlu sonuçları elde edilir. Ehlers-Danlos tip IX sendromundan şüpheleniliyorsa, serum ve fibroblast kültüründe bakır ve seruloplazmin düzeyi belirlenerek tanı doğrulanabilir. Yakın zamanda, köklü aile bireylerinin muayenesinde spesifik DNA analizinin kullanılmasını bekleyebiliriz. gen mutasyonları tip I sendromun özelliği. Muhtemelen, sendromun şiddetli formlarına sahip ailelerde, doğum öncesi tanı için kısıtlama parçası uzunluk polimorfizmini inceleme yöntemi de kullanılacaktır (ayrıca Bölüm 58).
Tedavi. özel tedavi gelişmemiş. Eklem bağlarının cerrahi olarak düzeltilmesi ve güçlendirilmesi, bağlar genellikle dikiş tutmadığından dikkatli bir bireysel yaklaşım gerektirir. Tüm hastalarda, özellikle tip IV şüphesi varsa, kardiyovasküler sistemin durumunu kontrol etmek gerekir. Morarma ile pıhtılaşma ve antikoagülasyon sisteminin durumu belirlenir, ancak bu çalışmaların sonuçları genellikle normdan farklı değildir.
Marfan sendromuGenel belirtiler. Marfan sendromu üç tip bağ dokusundaki karakteristik değişikliklerle tanımlanır: iskelet, oküler ve kardiyovasküler (319-6). Sendrom, otozomal dominant bir özellik olarak kalıtılır ve vakalarının %15-30'u taze mutasyonlarda meydana gelir. Nispeten sıklıkla, tutarsız ifade nedeniyle bir "nesilden atlama" belirlenir. Ek olarak, bazı ailelerde bireysel özellikler (tipik "marfanoid" görünüm, lenslerin yerinden çıkması ve dolaşım bozuklukları) ayrı ayrı kalıtılabilir. Bu bağlamda, tanı genellikle en az bir aile üyesinde karakteristik değişiklikler ortaya çıkana kadar yapılmaz. en azındanüç bağ dokusu sisteminden ikisinde.
319-6. Marfan sendromlu 16 yaşında bir çocuk. Sendromun belirtileri arasında göz merceğinin çıkması, uzun ince bir yüz, uzun parmaklar (araknodaktili), uzun uzuvlar (dolikhostenomelia) ve sternum depresyonu (pectusexcavatum) (J. G. Hall'un izniyle) bulunur.
İskelet anomalileri. Genellikle hastaların büyümesi akrabalarınkinden daha yüksektir, kolları ve bacakları belirgin şekilde uzar. Vücudun üst yarısının (taç-pubise) alt yarısına (kasık-ayak) oranı, tipik olarak ilgili yaş, cinsiyet ve ırk için ortalamanın iki standart sapma altındadır. El ve ayak parmakları genellikle uzun ve incedir (araknodaktili veya dolikhostenomeli), ancak bunu objektif olarak kanıtlamak zordur. Kaburgaların uzunluğundaki artış nedeniyle, göğüs genellikle deforme olur ve bir girinti ("ayakkabıcının göğsü") veya çıkıntı ("tavuk göğsü") oluşturur. Bazen göğüs açıkça simetriktir. Genellikle kifozla birlikte skolyoz vardır.
Eklemlerin hareketliliğine göre hastalar üç gruba ayrılabilir. Çoğu, birçok eklemde orta derecede hipermobiliteye sahiptir. Bazı hastalarda daha belirgindir (Ehlers-Danlos sendromunda olduğu gibi), ancak az bir kısmında eklemler serttir ve ellerde ve parmaklarda kontraktürler vardır. Bu gruptaki hastalar (kontraktürel araknodaktili) kardiyovasküler bozukluklara daha az eğilimli görünmektedir.
Kardiyovasküler sistemdeki değişiklikler. Genelde kalp kapakçığı prolapsus, aort genişler. Genişlemesi kökte başlar ve diseksiyon anevrizması ve rüptürüne doğru ilerler. Ekokardiyografi, bu anormallikleri teşhis etmede özellikle yararlıdır.
göz belirtileri.Karakteristik özellik genellikle yukarı yönde lenslerin subluksasyonu (ektopi) görevi görür. Ancak, ancak bir yarık lamba incelemesi ile tespit edilebilir. Lenslerin gözün ön kamarasına yer değiştirmesi glokoma neden olabilir, ancak lensin çıkarılmasından sonra gelişme olasılığı daha yüksektir. Göz küresinin ekseninin uzunluğu normalden büyüktür, bu da miyopi ve retina dekolmanına zemin hazırlar.
İlgili değişiklikler. Omuz ve kalça derisinde çatlaklar görülebilir. Aksi takdirde değişmeden kalır. Bazı hastalarda spontan pnömotoraks gelişir. Genellikle gökyüzünün ve ayakların yüksek tonozları vardır.
Teşhis. Tanı koymanın en kolay yolu, hasta veya aile üyelerinin lenslerde subluksasyon, aort genişlemesi ve şiddetli kifoskolyoz veya göğüs deformiteleri gibi nesnel belirtilerin bulunmasıdır. Ektopik lensler ve aort anevrizması ile, dış "marfanoid" belirtiler veya aile öyküsü olmasa bile tanı sıklıkla konur. Bu sendromdan şüphelenilen tüm hastalar yarık lamba ve ekokardiyografi ile muayene edilmelidir. İdrarda disülfid geçişi için siyanür nitroprussid testinin negatif sonuçları ile homosistinüri de ekarte edilmelidir (Tablo 319-3). Ehlers-Danlos sendromu I, II ve III hastalarında da lens ektopisi oluşabilir, ancak bunlar marfanoid görünüme sahip değildir ve Marfan sendromunda olmayan karakteristik cilt değişiklikleri belirlenir.
Tedavi. Diğerlerinde olduğu gibi kalıtsal hastalıklar Marfan sendromu için özel bir tedavi yoktur. Bazı uzmanlar, ciddi aort komplikasyonlarını önlemek için propranolol (Inderal) kullanılmasını önermektedir, ancak etkinliği kanıtlanmamıştır. Bazı durumlarda aort, aort ve mitral kapakların cerrahi plastik cerrahisi yapıldı.
Skolyoz ilerleyebilir, bu nedenle iskeletin mekanik olarak güçlendirilmesi ve 20°'yi aşarsa fizyoterapi veya ilerlemeye devam ederse ve 45°'yi geçerse cerrahi gereklidir.İlerleyici skolyozlu kızlarda menarş sağlamak için östrojenler kullanılmıştır, ancak kesin sonuç yoktur. elde edilmiştir.
Lens subluksasyonu nadiren lensin çıkarılmasını gerektirir, ancak retina dekolmanı olasılığı nedeniyle hastalar yakından izlenmelidir.
Danışmanlık, anormal geni kalıtım yoluyla alma olasılığının %50 olduğunu varsayar. Hastalığın heterojenliği nedeniyle, yavrulardaki şiddeti ebeveynlerden daha fazla veya daha az olabilir. Kadınlar hamilelik sırasında yüksek kardiyovasküler olay oranı konusunda bilgilendirilmelidir.
13. OTOİMMÜN BAĞ DOKU HASTALIKLARI - bağ dokusunun fibriler yapılarının baskın bir lezyonu olan bir grup edinilmiş hastalık. Geçmişte bu hastalık grubuna kolajen hastalıkları veya kolajenozlar deniyordu. Sınıflandırma olarak, bağ dokusundaki immünolojik ve inflamatuar değişikliklerle ilişkili benzer patogenetik ve klinik ve anatomik kriterleri ortaya koydukları için aynı gruba aittirler. Tüm bu hastalıklar ortak klinik ve patofizyolojik parametreleri paylaşır ve aralarında ayırıcı tanı genellikle zordur. Bazı durumlarda, yeni bir taksonomik formun tanımlandığı ve belgelendiği - karışık otoimmün bağ dokusu hastalığı ile bağlantılı olarak, birkaç nosolojik birimin semptomlarını içeren patolojik bir süreç belirlenir. Bu hastalık grubunun yaygın klinik ve anatomik belirtileri poliserozit, pankardit (veya bileşenlerinden biri), vaskülit, miyozit, nefrit ve cilt değişiklikleridir (Tablo 8.1). Laboratuvar bulguları, otoimmün hemolitik anemi, trombositopeni, immünoglobulinlerin fazlalığı veya eksikliği, çeşitli otoantikorlar (tanı değeri aşağıda sunulmuştur), kompleman değişiklikleri, yanlış pozitif sifilitik reaksiyon vb.
14. BAZI BAĞIŞIKLIK BAĞ DOKU HASTALIKLARI.
Romatizmal eklem iltihabı(M06.9). Teşhis için gerekli semptomlar anayasal sendrom, küçük eklemlerin baskın tutulumu ile kademeli başlangıç, merkezcil ve simetrik ilerleme ve (yaygın olan) ciddi deformitelerdir. romatoid faktörçoğu durumda pozitiftir.
Eklem dışı belirtiler arasında subkutan nodüller, poliserozit, lenfadenopati, splenomegali ve vaskülit bulunur. Röntgen, juxta-artiküler osteoporozu, eklem yüzeylerinin aşınmasını ve eklem boşluklarının daralmasını belirledi.
Romatoid artritin patogenezi, esas olarak sinovyal membranları etkileyen kronik sistemik inflamasyon ile ilişkilidir. Nüfusun %1-2'sinde, kadınlarda 3 kat daha sık görülür. Çoğu durumda, hastalık 20-40 yaşlarında kendini gösterir. Çoğu hasta insan lökosit antijen sınıf 2'ye sahip olduğundan, romatoid artrite yatkınlığın genetik bir yatkınlığı vardır.
Romatoid artritin ana makroskopik tezahürü, pannus gelişimi ve daha sonra ilerledikçe fibröz ankiloz oluşumu ile kronik sinovittir.
Romatoid artritin sistemik belirtileri çeşitlidir ve kalbe, akciğerlere, cilde ve kan damarlarına verilen hasarı içerir. Sekonder organ tutulumundaki makroskopik değişiklikler spesifik değildir ve tanı klinik laboratuvar ve histolojik yöntemler temelinde konur. Kalpte, granülomatöz inflamasyon ve fibrinöz perikardit, akciğerlerde belirlenir - spesifik olmayan diffüz interstisyel fibroz, interstisyel pnömoni, kronik plörezi ve yaygın granülomatozis. Süreç farklı yoğunlukta ilerleyebilir ve dekompanse kor pulmonale gelişimine yol açabilir. Cilt belirtileri, romatoid düğümlerle temsil edilir - yuvarlak bir şekle sahip yoğun deri altı odakları.
Ayrı romatoid artrit formları: Felga sendromu (lökopeni ve splenomegali ile kombinasyon halinde RF +) ve Schulp hastalığı - küçük eklem belirtileri olan ateşli romatoid artrit.
Sistemik lupus eritematoz(M32). Tanı koymak için gerekli semptomlar, güneşe maruz kalan alanlarda deri döküntüsünün ortaya çıkması, eklemlerin tutulumu ve çoklu sistem belirtileri, kanın tüm hücresel bileşenlerinin seviyesinde bir azalma ile kemik iliği hematopoezinin inhibisyonu (lökopeni, eritropeni) , trombositopeni), antinükleer antikorların tespiti, doğal çift DNA'ya karşı yüksek antikor titresi.
Çoğunlukla genç kadınlar hastadır (tüm vakaların %85'i). Vakaların %90'ında menarş ve menopoz arasında sistemik lupus eritematozus gelişir. Klinik seyir, spontan remisyon ve relapslarla karakterizedir. Hastalığın yoğunluğu büyük ölçüde değişir.
Hastalığın patogenezinde hormonal, ırksal ve Genetik faktörler. İmmünolojik toleransın ihlali, üç tip otoantikor oluşumunda ifade edilir - antinükleer, antisitoplazmik ve antimembran. İmmün komplekslerin oluşum mekanizmaları ve antikorların doğrudan yıkıcı etkisi, immünoloji ile ilgili ilgili kılavuzlarda ayrıntılı olarak açıklanmaktadır. ABD'de beyaz nüfus, Afrikalı Amerikalılardan 4 kat daha fazladır. Hastalık ikizlerde %70 uyum gösterir ve dikey geçiş dişi için daha tipiktir: Annede sistemik lupus eritematozus varlığında, erkek çocuklarda hastalığın gelişme olasılığı 1:250, kızlarda -1:40'tır.
Genetik mekanizmalar, belirli insan lökosit antijenleri - DR2 ve DR3 tiplerinin hastalarında yüksek konsantrasyonla ilişkilidir. Sistemik lupus eritematozus ve ilaca bağlı lupus ayırt edilmelidir. İkincisinin ortaya çıkma olasılığı, ilaca bağlı olarak büyük ölçüde değişir. Böylece izoniazid, hidralazin, klorpromazin, metildopa, prokainamid, kinidin tedavisinde en yüksektir. İlaç lupusunu ayırt etmeye izin veren dört ayırıcı tanı işareti vardır:
1) erkeklerde ve kadınlarda görülme sıklığı aynıdır;
2) nefrit ve merkezin patolojisi gergin sistem eksik;
3) hipokomplementemi ve doğal DNA'ya karşı antikorlar tespit edilmez;
4) İlaç kesildiğinde semptomlar kaybolur.
Yenmek gastrointestinal sistemözellikle özofagus, sistemik skleroz (skleroderma ile eşanlamlı) vakalarının büyük çoğunluğunda gözlenir ve yaygın mukozal atrofi ve submukozal replasman kollajenozu ile temsil edilir. İlerlemiş vakalarda, alt özofagus sert bir tüp ile temsil edilir ve bu da doğal olarak reflü ile ilişkili çoklu komplikasyonlara (metaplazi, Barrett's özofagusunun gelişimi, yüksek adenokarsinom olasılığı ve aspirasyon pnömonisi). Benzer değişiklikler ince bağırsak malabsorpsiyon sendromunun gelişmesine yol açar.
Kas sistemindeki değişiklikler, dermatomiyozit/polimiyozit ile aynı yoğunluğa ulaşmayan ve vakaların sadece %10'unda görülen inflamatuar miyozite indirgenir.
Eklemlerde spesifik olmayan pürülan olmayan kronik sinovit belirlenir, ardından fibrozis ve ankiloz gelişir. Doğal olarak, eklem lezyonlarının yoğunluğu romatoid artritten daha düşüktür, ancak özellikle ikincil osteoartrit eklendiğinde önemli olabilirler.
Böbreklerdeki makroskopik değişiklikler spesifik değildir (solgunluk ve fokal alacalılık, organın kütlesinde bir artış) ve vaskülit gelişimine ve ardından nefroskleroza indirgenir. Akciğerlerdeki interstisyel fibroz ve pulmoner hipertansiyon fenomeni şeklindeki değişiklikler, vakaların% 50'sinde belirlenir ve orta şiddete ulaşabilir, ancak aynı zamanda spesifik değildir.
İmmünolojik semptomlar, antinükleer, anti-Sd-70 ve anticentromerik antikorlarla temsil edilir. Hematolojik değişiklikler hafif hemolitik anemi ile karakterizedir.
nodüler tanargerinth(M30) Böbrekleri ve viseral damarları tutan küçük ila orta büyüklükteki müsküler arterlerin transmural nekrotik inflamasyonu ile karakterize sistemik vaskülit. Bu durumda, pulmoner damarlar etkilenmeden kalır.
Geleneksel olarak, nodüler panarterit bir otoimmün hastalıktır. Tanı için gerekli kriterler, nodüler panarteritin klasik varyantında küçük ve orta damarların polianjiiti veya sadece orta damarların olmasıdır. Semptomlar spesifik değildir ve anayasal sendrom, mononörit, anemi ve yüksek ESR'yi içerir. Hepatit B veya C ile patogenetik bir ilişki mümkündür Pulmoner damarlarda hasar olmamasına rağmen, pulmoner kanamalar ve glomerülonefrit yaygın morfolojik semptomlardır. Hassas ancak spesifik olmayan bir işaret, perinükleer dağılıma sahip antisitoplazmik antikorların varlığıdır.
Makroskopik değişiklikler çok organlıdır, ancak son derece spesifik değildir ve bu nedenle tanı yalnızca klinik, laboratuvar ve histolojik kriterler temelinde konur. AnP tineutrofil sitoplazmik antikorları hastaların %75-85'inde pozitiftir, diğer immünolojik testler negatiftir. Klinikte hafif hemolitik anemi belirlenir.
Dermagomiyozit/polimiyozit (idiyopatik inflamatuar miyopatiler) (IDM). Tanı için gerekli semptomlar, proksimal kas zayıflığı, karakteristik cilt belirtileri, yüksek kreatin kinaz ve diğer kas enzimleri, spesifik bir histolojik model ve immünolojik anormalliklerdir. Dermatomiyozit/polimiyozit sistemik hastalıklar bilinmeyen etiyoloji ile.
Klinik kılavuzlar sistemik lupus eritematozus için tanı kriterlerini açıkça belirtir ve mevcut 11 kriterden 4'ü tanımlanmışsa tanı güvenilir kabul edilir.
Ek olarak, ilaca bağlı lupusta, bu patolojinin oldukça karakteristik özelliği olan anP tihiston antinükleer antikorları belirlenir. Sistemik lupus eritematozusta özel bir immünolojik belirteç grubu, lupus antikoagülanlarının ve antifosfolipid antikorlarının oluşumu ile ilişkilidir. Klinik ve patofizyolojik önemi, esas olarak pıhtılaşma sisteminin ihlaline indirgenmiştir ("Hiper pıhtılaşma sendromları" bölümüne bakınız). Bu durumda, ilk antikor grubu, arteriyel tromboza (daha az sıklıkla venöz) yatkın hale gelir ve ilgili kan besleme alanlarında kalp krizlerinin gelişmesine yol açar. Antifosfolipid antikorları, sifiliz için yanlış pozitif bir testle ilişkilidir, tekrarlayan venöz ve arteriyel tromboz, tekrarlayan düşük, kanamalı trombositopenik sendrom ve enfeksiyöz olmayan endokardit için oldukça karakteristiktir.
Sistemik lupus eritematozusun makroskopik belirtileri polimorfiktir ve spesifik değildir. Çoğu zaman (vakaların %85-100'ünde) deri (deri döküntüsü ve eritem) ve eklemler (hafif deformiteli eroziv olmayan sinovit), daha az sıklıkla böbrekler (%60-70) tutulur (bkz. böbrek ve idrar yolu patolojisi ”), kalp (bkz. Bölüm 2 “Kardiyovasküler sistemin klinik patolojisi”), akciğerler (plörezi, orta interstisyel fibroz, pulmoner ödem, hemorajik pulmoner sendrom).
Morfolojik değişikliklerin polimorfizmine rağmen, tanı sadece klinik, laboratuvar ve histolojik kriterler temelinde konur.
skleroderma(sistemik skleroz) (M34). Tanı için gerekli kriterler şunlardır: cilt değişiklikleri (kalınlaşma, telenjiektazi, pigmentasyon ve vitiligo kombinasyonu); Raynaud fenomeni; multisistem belirtileri (gastrointestinal sistem, akciğerler, kalp, böbrekler); antinükleer antikorlar için pozitif test.
Sistemik skleroz, cilt ve iç organların karakteristik tutulumu olan kronik bir hastalıktır. Sürecin etiyolojisi bilinmemektedir, patogenezde otoimmün süreçler ve silikatlara dış maruziyet birincil öneme sahiptir. Klinik belirtiler 30-50 yaşlarında ortaya çıkar, kadınlar erkeklerden 3 kat daha sık hastalanır. Klinikoanatomik olarak sistemik skleroz kendini iki şekilde gösterir: sınırlı (%80) ve yaygın (%20).
Makroskopik değişiklikler hemen her organ ve sistemde belirlenebilir, ancak en karakteristik olanı cilt, gastrointestinal sistem, kas-iskelet sistemi ve böbreklerin tutulumudur.
Hastaların çoğu distal ekstremitelerde başlayan ve santrale yayılan deride diffüz sklerotik atrofi ile başvurur. İÇİNDE Ilk aşamalar cilt ödemlidir ve test benzeri bir kıvama sahiptir. Daha sonra, gerçek cilt atrofiye uğrar ve deri altı dokusundan ayrılmaz hale gelir. Etkilenen bölgelerin derisi kolajen kaybeder, mumsu bir renk alır, gerginleşir, parlar ve kıvrılmaz. Fokal kalsifikasyonlar deride ve deri altı dokusunda gelişebilir, özellikle deri altı doku kalsifikasyonu, Raynaud fenomeni, özofagus disfonksiyonu, sindaktili ve telenjiektazi dahil olmak üzere sınırlı skleroderma veya CREST sendromunda yoğun olarak kendini gösterir.
Bazı yazarlar dermatomiyoziti cilt semptomlarıyla birlikte polimiyozit olarak kabul ederken, diğerleri bunun çeşitli hastalıklar. Dermatomiyozit/polimiyozit, herhangi bir bireyde ortaya çıkar. yaş grubu, kadınlar erkeklerden 2 kat daha sık hastalanırlar. Her iki hastalıkta (hastalığın formları) ve özellikle dermatomiyozitte, yüksek risk olay malign tümörler(olasılık yaklaşık %25). Kreatin fosfokinaz ve aldolaz seviyesi tanısaldır ve tedavinin etkinliğini değerlendirmenize olanak tanır. Hastaların %80-95'inde antinükleer antikorlar bulunur, bunlar oldukça duyarlıdır, ancak spesifik değildir. Dermatomiyozit/polimiyozitte inflamatuar miyopati, diğer otoimmün hastalıklarda da ortaya çıktığı için ayırıcı tanı için zordur: sistemik lupus eritematozus, sistemik skleroz, Sjögren sendromu.
Darwin J. Prokop ( Darwin J. prockop)
Kalıtsal bağ dokusu hastalıkları en sık görülen genetik sendromlar arasındadır. Bunlar çoğunlukla osteogenezis imperfekta, Ehlers-Danlos ve Marfan sendromlarını içerir.
Bu sendromların sınıflandırılması genellikle çalışmanın sonuçlarına dayanmaktadır. McKusick , çok sayıda hastada belirti, semptom ve morfolojik değişiklikleri analiz eden. Bununla birlikte, sınıflandırma bu sendromların heterojenliği nedeniyle karmaşıktır. Bazı ailelerin üyeleri olan hastalar, örneğin bir veya daha fazla kardinal belirtiden yoksundur. Diğer ailelerde ise iki veya üç farklı sendromu olan hastalar tanımlanır. Heterojenlik aynı ailenin üyeleri arasında da bulunabilir. Örneğin, ailedeki bazı hastalarda, Ehlers-Danlos sendromunun özelliği olan eklemlerin çıkığı, diğerlerinde, osteogenezis imperfekta için tipik olan kemiklerin kırılganlığı ve diğerlerinde aynı gen defekti ile belirlenir. , hiçbir belirti yok. Bu zorluklardan dolayı, klinik verilere dayalı sınıflandırmanın yerini, bireysel genlerdeki moleküler kusurların analizinin sonuçlarına dayanan bir sınıflandırma almak zorunda kalacaktır.
Bağ dokusunun organizasyonu ve kimyasal bileşimi. Bağ dokusu (veya dokular) oldukça belirsiz bir tanıma sahiptir: hücreleri, organları ve dokuları destekleyen ve birbirine bağlayan hücre dışı bileşenler. Bağ dokuları esas olarak kemikleri, cildi, tendonları, bağları ve kıkırdağı içerir. Bunlar, bu tür kan damarlarını ve sinovyal boşlukları ve sıvıları içerir. Aslında bağ dokusu, zarlar ve bölmeler şeklinde tüm organ ve dokuların bir parçasıdır.
Bağ dokuları, vücudun toplam albümininin neredeyse yarısını içeren kan süzüntüsü şeklinde büyük miktarlarda sıvı içerir. Fibriller veya kollajen liflerle dolu veya çevrelenmiş bağ dokularının çoğu proteoglikanlar içerir.
Bağ dokularındaki farklılıklar, bir dereceye kadar, kollajen fibrillerinin boyutundaki ve oryantasyonundaki hafif değişkenlikten kaynaklanmaktadır. Tendonlarda kalın paralel demetler halinde toplanırlar, deride daha az sıralama vardır. Kemiklerde, fibriller Havers kanallarının çevresinde sıkı bir şekilde organize edilmiştir ve hidroksiapatit bu mimariye sertlik kazandırır. Tendonların, cildin ve kemiklerin ana kollajeni (kollajen i tipi), farklı yapısal genlerin ürünleri olan iki polipeptit zincirinden oluşur. Listelenen dokular arasındaki farklılıklar, büyük ölçüde kollajen yapısal genlerinin farklı ekspresyonu ile ilişkilidir. i tipi, yani farklı miktarlarda sentezlenmiş kolajen, oluşan fibrillerin kalınlığı ve uzunluğu ve yerleri ile.
Bağ dokuları arasındaki bazı farklılıklar, doku veya organa özgü gen ürünlerinin varlığından kaynaklanmaktadır. Kemikler, kolajen mineralizasyonunda kritik bir rol oynayan proteinleri içerir; aort, elastin ve ilişkili mikrofibriler protein, çeşitli kolajen türleri ve diğer bileşenleri içerir. Tüm epitel ve endotel hücrelerinin altındaki bazal membran, tip IV kollajen ve diğer dokuya özgü makromolekülleri içerirken, deri ve diğer bazı bağ dokuları az miktarda spesifik kollajen tipi içerir.
Proteoglikan yapıları iyi anlaşılmamıştır. Yaklaşık beş protein çekirdeği tanımlanmıştır ve her birine bir veya birkaç tip mukopolisakkarit eklenmiştir. Derinin ve tendonların ana mukopolisakkaritleri arasında dermatan sülfat ve kondroitin-4-sülfat, aort - kondroitin-4-sülfat ve dermatan sülfat, kıkırdak - kondroitin-4-sülfat, kondroitin-6-sülfat ve keratan sülfat bulunur. Bazal membran heparan sülfat içerir.
Bağ dokusunun biyosentezi.Bağ dokularının sentezi, kesin boyut, şekil ve yüzey özelliklerine sahip moleküler alt birimlerden kendiliğinden bir araya gelmeden oluşur. Kollajen molekülü, sert, ip benzeri bir yapıya bükülmüş üç α-polipeptid zincirinden oluşan uzun, ince bir çubuktur. Her biri fakat-zincir, her üçüncü kalıntının glisin (Gly) ile temsil edildiği, basit tekrar eden amino asit dizilerinden oluşur. Her birifakat-zincir yaklaşık 1000 amino asit kalıntısı içerir, amino asit dizisi (-Gly-X-Y-)szz olarak gösterilebilir, burada X ve Y - glisin hariç herhangi bir amino asit. Her üçüncü kalıntının bir glisin (en küçük amino asit) olması çok önemlidir, çünkü üçlü sarmalın üç ipliğinin hepsinin birleştiği sterik olarak sınırlı alana girmesi gerekir. 2 fakatTip I kollajendeki zincirler aynıdır ve buna denir. fakat1(1). Üçüncüsü biraz farklı bir amino asit dizisine sahiptir ve buna denir. fakat2(1). Bazı kolajen türleri üç özdeş yapıdan oluşur. fakat-zincirler. O araziler fakat-prolin'in X yerinde veya yerinde olduğu zincirler Y - hidroksiprolin, tüm kolajen molekülünü sertleştirir ve üçlü sarmal şeklinde tutar. X pozisyonlarında hidrofobik ve yüklü amino asitler ve Y molekülün yüzeyinde kümeler görünümündedir ve bir kolajen molekülünün diğerlerine kendiliğinden bağlanma şeklini belirler ve her bir kolajen fibrilinin karakteristik silindirik şekillerini oluşturur.
Kollajen molekülünün yapısı ve işlevi oldukça basitse, sentezi çok karmaşıktır. Protein, bir kolajen molekülünün kütlesinin yaklaşık 1.5 katı olan prokollajen adı verilen bir öncü olarak sentezlenir. Bu fark, prokollajende olduğu gibi ek amino asit dizilerinin varlığından kaynaklanmaktadır. n - ve C terminalinde. Kollajen filamentlerinin oluşumu için, belirli bir n - proteinaz, parçalama n -terminal propeptidler ve C-terminal propeptitlerini ayıran spesifik bir C-proteinaz. Meclis ilerledikçe-fakat- ribozomlardaki kolajen zincirleri, bu zincirler kaba endoplazmik retikulumun tanklarına nüfuz eder. Hidrofobik "sinyal peptidleri" n - uçlar ayrılır ve bir dizi ek çeviri sonrası reaksiyon başlar. Pozisyonda prolin kalıntıları Y askorbik asit gerektiren spesifik bir hidroksilazın etkisi altında hidroksiproline dönüştürülürler. Askorbik asit varlığında başka bir hidroksilaz, pozisyondaki lizin kalıntılarını benzer şekilde hidroksilatlar. Y . Her iki hidroksilazın etkisi için askorbik asit gereksinimi, muhtemelen yaraların iskorbütte neden iyileşmediğini açıklıyor. Birçok hidroksilizin tortusu, galaktoz veya galaktoz ve glukoz ile glikozillenerek daha fazla modifikasyona uğrar. Her zincirin C-terminal propeptidlerine büyük, mannozdan zengin bir oligosakkarit bağlanır. C-terminal propeptidler birbirine yaklaşır ve aralarında disülfid bağları oluşur. ne zaman her-fakat-zincir yaklaşık 100 hidroprolin kalıntısı içerecektir, protein kendiliğinden katlanır ve üçlü sarmal konformasyon elde eder. Kıvrılmış, eylem altında protein n - ve C-proteinaz kollajene dönüştürülür.
Kollajen molekülünün kendi kendine bir araya gelmesiyle oluşan lifler yüksek bir gerilme mukavemetine sahiptir ve bu mukavemet, aralarında kovalent bağların oluşmasıyla çapraz reaksiyonlarla daha da arttırılır. fakatkomşu moleküllerin zincirleri. Çapraz bağlamanın ilk aşaması, lizin ve hidroksilizin kalıntılarındaki amino gruplarının lizin oksidaz enzimi tarafından aldehitler oluşturmak üzere oksidasyonudur; ikincisi daha sonra birbirleriyle güçlü kovalent bağlar oluşturur.
Kollajen fibriller ve kemik dışındaki tüm dokulardaki lifler, neredeyse tüm yaşam boyunca stabildir ve sadece açlık veya doku tükenmesi sırasında parçalanır. Bununla birlikte, fibroblastlar, sinovyal ve diğer hücreler, kolajen molekülünü uzak bir noktada parçalayan kolajenazları üretebilir. n - molekül uzunluğunun yaklaşık 3/4'ü kadar biter ve böylece diğer proteinazlar tarafından kolajen fibrillerinin ve liflerinin daha fazla yok edilmesini tetikler. Kemiklerde, kemiğin yeniden yapılandırılması için gerekli bir koşul olan kolajen fibrillerinin yıkımı ve yeniden sentezi sürekli olarak gerçekleşir. Bu nedenle, dokularda kolajen fibrillerinin montajı ve bakımı, ürünleri bu fibrillerin post-translasyonel oluşumu için gerekli olan veya kolajen metabolizmasına dahil olan bir dizi genin koordineli ekspresyonunu gerektirir.
Kollajen fibrillerinin montajı i kolajen fibrillerinin birleşimine benzer II kıkırdak ve kollajen yazın III aort ve cilt yazın. Bazal membranlarda tip IV gibi fibriler olmayan kolajenlerin oluşumunda, moleküllerin uçlarında globüler alanların bölünmesi yoktur. Bu alanlar kalırken, monomerlerin yoğun ağlar halinde kendi kendine toplanmasına katılırlar. Elastin lifleri de aynı şekilde birleştirilir. Bununla birlikte, elastin monomer, net bir üç boyutlu yapıya sahip olmayan, kendi kendini oluşturan amorf elastik liflere sahip olmayan tek bir polipeptit zinciridir.
Proteoglikanların sentezi, protein çekirdeği adı verilen bir polipeptit zincirinin montajı ile başlaması bakımından kolajen sentezine benzer. Kaba endoplazmik retikulumun sarnıçlarında, protein çekirdeği, büyük mukopolisakkarit yan zincirleri oluşturan şeker ve sülfat kalıntıları eklenerek değiştirilir. Hücre dışı boşluğa salgılandıktan sonra, mukopolisakkarit yan zincirleri ile protein çekirdeği, bağlayıcı proteine ve daha sonra uzun zincirli hyaluronik aside bağlanır ve göreli moleküler ağırlığı birkaç milyon olan olgun bir proteoglikan oluşturur.
Kemiğin inşası, diğer bağ dokularının bir araya gelmesiyle aynı prensipleri takip eder. İlk aşama, esas olarak tip I kollajenden oluşan osteoid dokunun birikmesidir. Ayrıca, “osteoid dokunun mineralizasyonu henüz tam olarak aydınlatılamamış bir şekilde gerçekleşir; osteonektin gibi spesifik proteinler, kollajen fibrillerindeki spesifik bölgelere bağlanır ve ardından mineralizasyonu başlatarak kalsiyumu şelatlar.
Kalıtsal hastalıklar için önemi.Bağ dokularının kimyası ve biyokimyası hakkındaki bilgimiz tam değildir, ancak yine de bu dokuların kalıtsal hastalıklarının bazı klinik özelliklerini anlamamıza izin verir. Örneğin, bu hastalıkların birçoğunun neden sistemik belirtilere sahip olduğu anlaşılabilir. Tüm tip I kollajen aynı iki yapısal gen üzerinde sentezlendiğinden, bu genlerin herhangi bir mutasyonu kollajen içeren tüm dokularda eksprese edilmelidir. i tip. Hastalığın doku veya organ özgüllüğü iki şekilde açıklanabilir. Bir mekanizma, hastalığa yalnızca bir veya iki bağ dokusunda ifade edilen bir gendeki mutasyonun neden olması olabilir. Örneğin, tip IV Ehlers-Danlos sendromu olan hastalarda tip III prokollajen genlerinde mutasyonlar vardır ve bunun tezahürleri deri, aort ve bağırsaklardaki, yani tip III kollajenden zengin dokulardaki değişikliklerle sınırlıdır. Hastalıkların doku özgüllüğünün ikinci nedeni daha belirsizdir. Kollajen moleküllerinin farklı kısımları farklı biyolojik işlevler gerçekleştirir. Yani, eğer tip I kollajenden bahsediyorsak, o zaman bölünme n -terminal propeptidler, büyük kolajen fibrillerinin ve liflerinin bağ ve tendonlarda bir araya gelmesi için gereklidir. Eksik bölme ile n -propeptid proteini ince fibriller oluşturur. Bu nedenle, etkili bölünmeyi önleyen tip I prokollajen genlerinin bu tür mutasyonlarına sahip hastalar n -propeptitler, esas olarak femur ve diğer büyük eklemlerin yerinden çıkmasından muzdarip olmalıdır. Nadiren kırılırlar çünkü kalın tip I kollajen fibrillerinin oluşumu normal kemik fonksiyonu için normal eklem bağ fonksiyonundan daha az önemli gibi görünmektedir. Aksine prokollajen molekülünün diğer kısımlarının yapısını etkileyen mutasyonları olan hastalarda i tip, kemik patolojisi baskın olabilir.
Matris kimyasına ilişkin modern veriler, aynı gen kusurlarına sahip hastalarda semptomların heterojenliğinin nedenlerini anlamayı mümkün kılar. Kollajen veya proteoglikan geninin ifadesi, bu bileşiklerin translasyon sonrası modifikasyonunda yer alan enzimlerin genlerinin koordineli ifadesine ve aynı matrisin diğer bileşenlerinin genlerinin ifadesine bağlıdır. Bu bağlamda, bu mutasyonun bir kemik veya büyük bir kan damarı gibi karmaşık bir yapının işlevsel özellikleri üzerindeki nihai etkisi, farklı bireylerin "genetik arka planındaki" farklılıklara, yani büyük bir gencin ifadesindeki farklılıklara bağlıdır. ürünleri aynı yapıyı etkileyen diğer genlerin ailesi. Hastalığın klinik belirtileri, fiziksel aktivite, travma, beslenme ve hormonal anormallikler gibi bağ dokusunu etkileyen diğer faktörlere de bağlı olmalıdır. Bu nedenle, aynı defekti olan hastalarda klinik belirtilerde değişkenlik için geniş bir temel vardır.
Moleküler kusurların tespiti.Kalıtsal bağ dokusu hastalığı olan bir hastada moleküler bir defektin saptanması için büyük çaba gösterilmesi gerekir. Bunun bir nedeni, aynı klinik semptomlara sahip olsalar bile, birbiriyle ilgisiz iki hastanın farklı moleküler kusurlara sahip olmasıdır. İkinci neden ise bağ dokusu proteinleri ve proteoglikanların çözünmesi ve saf halde elde edilmesi zor olan büyük moleküller olmasıdır. Ek olarak, hastalarda kusur, anormal, hızla parçalanan bir proteinin sentezini belirler. Bu bağlamda, dokuları analiz ederken hangi belirli gen ürününün anormal olduğunu belirlemek zordur. Üçüncü neden, matris bileşen genlerinin büyük boyutudur. Tip I prokollajen durumunda, gen pro- herkes (1)-zincir 18.000 baz çiftinden oluşur ve pro-a2(1)-zincir geni 38.000 baz çiftinden oluşur. Bu genlerin her biri, çoğu yapı olarak benzer olan yaklaşık 50 eksona sahiptir. Halihazırda mevcut rekombinant DNA teknolojisini kullanarak, bir veya daha fazla bazın mutasyon yerini belirlemek çok zor bir iştir. Bununla birlikte, yeni yöntemlerin bu sorunların çoğunu aşması muhtemeldir.
T.P. Harrison.dahiliye ilkeleri.Çeviri d.m.s. A.V. Suchkova, Ph.D. N.N. Zavadenko, Ph.D. D.G. Katkovski
Darwin J. Prokop
Kalıtsal bağ dokusu hastalıkları en sık görülen genetik sendromlar arasındadır. Bunlar çoğunlukla kusurlu osteogenez, Ehlers-Danlos ve Marfan sendromlarını içerir.
Bu sendromların sınıflandırılması genellikle çok sayıda hastada belirti, semptom ve morfolojik değişiklikleri analiz eden McKusick'in çalışmalarının sonuçlarına dayanmaktadır. Bununla birlikte, sınıflandırma bu sendromların heterojenliği nedeniyle karmaşıktır. Bazı ailelerin üyeleri olan hastalar, örneğin bir veya daha fazla kardinal belirtiden yoksundur. Diğer ailelerde ise iki veya üç farklı sendromu olan hastalar tanımlanır. Heterojenlik aynı ailenin üyeleri arasında da bulunabilir. Örneğin, ailedeki bazı hastalarda, Ehlers-Danlos sendromunun özelliği olan eklemlerin çıkığı, diğerlerinde, osteogenezis imperfekta için tipik olan kemiklerin kırılganlığı ve diğerlerinde aynı gen defekti ile belirlenir. , hiçbir belirti yok. Bu zorluklardan dolayı, klinik verilere dayalı sınıflandırmanın yerini, bireysel genlerdeki moleküler kusurların analizinin sonuçlarına dayanan bir sınıflandırma almak zorunda kalacaktır.
Bağ dokusunun organizasyonu ve kimyasal bileşimi. Bağ dokusu (veya dokular) oldukça belirsiz bir tanıma sahiptir: hücreleri, organları ve dokuları destekleyen ve birbirine bağlayan hücre dışı bileşenler. Bağ dokuları esas olarak kemikleri, cildi, tendonları, bağları ve kıkırdağı içerir. Bunlar, bu tür kan damarlarını ve sinovyal boşlukları ve sıvıları içerir. Aslında bağ dokusu, zarlar ve bölmeler şeklinde tüm organ ve dokuların bir parçasıdır.
Bağ dokuları, vücudun toplam albümininin neredeyse yarısını içeren kan süzüntüsü şeklinde büyük miktarlarda sıvı içerir. Çoğu bağ dokusu, fibriller veya kolajen lifleri ile doldurulur veya çevrelenir (Tablo 319-1) ve proteoglikanlar içerir.
Bağ dokularındaki farklılıklar, bir dereceye kadar, kollajen fibrillerinin boyutundaki ve oryantasyonundaki hafif değişkenlikten kaynaklanmaktadır. Tendonlarda kalın paralel demetler halinde toplanırlar, deride daha az sıralama vardır. Kemiklerde, fibriller Havers kanallarının çevresinde sıkı bir şekilde organize edilmiştir ve hidroksiapatit bu mimariye sertlik kazandırır. Tendonların, cildin ve kemiklerin ana kollajeni (tip I kollajen), farklı yapısal genlerin ürünleri olan iki polipeptit zincirinden oluşur. Listelenen dokular arasındaki farklılıklar, büyük ölçüde tip I kollajen yapısal genlerinin farklı ekspresyonu, yani farklı miktarlarda sentezlenmiş kollajen, oluşan fibrillerin kalınlığı ve uzunluğu ve bunların konumu ile ilişkilidir.
Bağ dokuları arasındaki bazı farklılıklar, doku veya organa özgü gen ürünlerinin varlığından kaynaklanmaktadır. Kemikler, kolajen mineralizasyonunda kritik bir rol oynayan proteinleri içerir; aort, elastin ve ilişkili mikrofibriler protein, çeşitli kolajen türleri ve diğer bileşenleri içerir. Tüm epitelyal ve endotelyal hücrelerin altında yatan bazal membran, tip IV kollajen ve diğer dokuya özgü makromolekülleri içerirken, deri ve diğer bazı bağ dokuları az miktarda özel tip kollajen içerir.
Tablo 319-1. Farklı organlardaki bağ dokusunun bileşimi
"Proteoglikan yapıları yeterince incelenmemiştir. Yaklaşık beş protein çekirdeği oluşturulmuştur ve her birine bir veya birkaç tür mukopolisakkarit bağlanmıştır. Derinin ve tendonların ana mukopolisakkaritleri dermatan sülfat ve kondroitin-4-sülfat, aort - kondroitindir. -4-sülfat ve dermatan sülfat, kıkırdak - kondroitin-4-sülfat, kondroitin-6-sülfat ve keratan sülfat Taban zarı heparan sülfat içerir.
Bağ dokusunun biyosentezi. Bağ dokularının sentezi, kesin boyut, şekil ve yüzey özelliklerine sahip moleküler alt birimlerden kendiliğinden bir araya gelmeden oluşur. Kollajen molekülü, sert, ip benzeri bir yapıya bükülmüş üç a-polipeptid zincirinden oluşan uzun ince bir çubuktur (Şekil 319-1). Her a-zinciri, her üçüncü kalıntının glisin (Gly) ile temsil edildiği, basit tekrar eden amino asit dizilerinden oluşur. Her a-zinciri yaklaşık 1000 amino asit kalıntısı içerdiğinden, amino asit dizisi (-Gly-X-Y-)szz olarak adlandırılabilir, burada X ve Y, glisin dışında herhangi bir amino asittir. Her üçüncü kalıntının bir glisin (en küçük amino asit) olması çok önemlidir, çünkü üçlü sarmalın üç ipliğinin hepsinin birleştiği sterik olarak sınırlı alana girmesi gerekir. Tip I kollajendeki iki?-zincir aynıdır ve?1(1) olarak adlandırılır. Üçüncüsü biraz farklı bir amino asit dizisine sahiptir ve ?2(1) olarak adlandırılır. Bazı kolajen türleri, üç özdeş?-zincirinden oluşur. Prolinin X bölgesinde veya hidroksiprolinin Y bölgesinde yer aldığı α-zincirlerinin bölümleri, tüm kolajen molekülünü sertleştirir ve üçlü sarmal şeklinde tutar. X ve Y konumlarındaki hidrofobik ve yüklü amino asitler, molekülün yüzeyinde kümeler olarak görünür ve bir kolajen molekülünün diğerlerine kendiliğinden bağlanma şeklini belirleyerek her bir kolajen fibrilinin karakteristiği olan silindirik şekiller oluşturur (bkz. Şekil 319). -1).
Pirinç. 319-1. Bir fibroblastta tip I kollajen fibril sentezinin şematik gösterimi.
Prokollajen molekülünün (a) hücre içi montaj aşamaları: pro-a-zincirlerinin hidroksilasyonu ve glikozilasyonu, N-terminallerinin kaba endoplazmik retikulumun sisternasına girmesinden kısa bir süre sonra başlar ve C-propeptitlerinin yakınsamasından sonra devam eder. üç zincir ve aralarında disülfid bağlarının oluşumu. Kollajen oluşturmak için prokollajenin bölünmesi, kollajen moleküllerinin kendi kendine gevşek iplikler halinde toplanması ve bunları fibrillere çapraz bağlaması (b): fibroblast kriptlerinde veya hücreden belirli bir mesafede propeptidlerin bölünmesi meydana gelebilir (Prockop ve Kivinkko'nun izniyle çoğaltılmıştır). ).
Kollajen molekülünün yapısı ve işlevi oldukça basitse, sentezi çok karmaşıktır (bkz. Şekil 319-1). Protein, bir kolajen molekülünün kütlesinin yaklaşık 1.5 katı olan prokollajen adı verilen bir öncü olarak sentezlenir. Bu fark, prokollajende hem N- hem de C-terminalinde ilave amino asit dizilerinin varlığından kaynaklanmaktadır. Kollajen filamentlerinin oluşumu, N-terminal propeptitlerini ayıran spesifik bir N-proteinazın ve C-terminal propeptitleri ayıran spesifik bir C-proteinazın etkisini gerektirir. Kollajen pro-β zincirleri ribozomlar üzerinde toplandığından, bu zincirler kaba endoplazmik retikulumun sarnıçlarına nüfuz eder. N-terminalindeki hidrofobik "sinyal peptitleri" bölünür ve bir dizi ilave translasyon sonrası reaksiyon başlar. Y pozisyonundaki prolin kalıntıları, askorbik asit gerektiren spesifik bir hidroksilaz tarafından hidroksiproline dönüştürülür. Bir başka hidroksilaz, askorbik asit varlığında, Y pozisyonundaki lizin kalıntılarını aynı şekilde hidroksile eder.Her iki hidroksilazın da etkisi için askorbik asidin gerekliliği, muhtemelen yaraların iskorbütte neden iyileşmediğini açıklar (bkz. Bölüm 76). Birçok hidroksilizin tortusu, galaktoz veya galaktoz ve glukoz ile glikozillenerek daha fazla modifikasyona uğrar. Her zincirin C-terminal propeptidlerine büyük, mannozdan zengin bir oligosakkarit bağlanır. C-terminal propeptidler birbirine yaklaşır ve aralarında disülfid bağları oluşur. Her pro-a-zincirinde yaklaşık 100 hidroprolin kalıntısı göründüğünde, protein kendiliğinden katlanır ve üçlü sarmal bir yapı kazanır. Kıvrılmış, N- ve C-proteinazların etkisi altındaki protein kollajene dönüşür.
Bir kolajen molekülünün kendiliğinden bir araya gelmesiyle oluşan lifler yüksek bir gerilme mukavemetine sahiptir ve bu mukavemet, komşu moleküllerin β-zincirleri arasında kovalent bağların oluşumu ile çapraz reaksiyonlar nedeniyle daha da artar. Çapraz bağlamanın ilk aşaması, lizin ve hidroksilizin kalıntılarındaki amino gruplarının lizin oksidaz enzimi tarafından aldehitler oluşturmak üzere oksidasyonudur; ikincisi daha sonra birbirleriyle güçlü kovalent bağlar oluşturur.
Kollajen fibriller ve kemik dışındaki tüm dokulardaki lifler, neredeyse tüm yaşam boyunca stabildir ve sadece açlık veya doku tükenmesi sırasında parçalanır. Bununla birlikte, fibroblastlar, sinovyal ve diğer hücreler, kollajen molekülünü, molekülün N-terminalinden yaklaşık 3/4'lük bir noktada parçalayan ve böylece diğer proteinazlar tarafından kollajen fibrillerinin ve liflerinin daha fazla yok edilmesini tetikleyen kollajenazlar üretebilir. . Kemiklerde, kemiğin yeniden yapılandırılması için gerekli bir koşul olan kolajen fibrillerinin yıkımı ve yeniden sentezi sürekli olarak gerçekleşir. Bu nedenle, dokularda kolajen fibrillerinin montajı ve bakımı, ürünleri bu fibrillerin post-translasyonel oluşumu için gerekli olan veya kolajen metabolizmasına dahil olan bir dizi genin koordineli ekspresyonunu gerektirir.
Tip I kollajen fibrillerinin montajı, kıkırdaktaki tip II kollajen fibrillerinin ve aort ve derideki tip III kollajen fibrillerininkine benzer. Bazal membranlarda tip IV gibi fibriler olmayan kolajenlerin oluşumunda, moleküllerin uçlarında globüler alanların bölünmesi yoktur. Bu alanlar kalırken, monomerlerin yoğun ağlar halinde kendi kendine toplanmasına katılırlar. Elastin lifleri de aynı şekilde birleştirilir. Bununla birlikte, elastin monomer, net bir üç boyutlu yapıya sahip olmayan, kendi kendini oluşturan amorf elastik liflere sahip olmayan tek bir polipeptit zinciridir.
Proteoglikanların sentezi, protein çekirdeği adı verilen bir polipeptit zincirinin montajı ile başlaması bakımından kolajen sentezine benzer. Kaba endoplazmik retikulumun sarnıçlarında, protein çekirdeği, büyük mukopolisakkarit yan zincirleri oluşturan şeker ve sülfat kalıntıları eklenerek değiştirilir. Hücre dışı boşluğa salgılandıktan sonra, mukopolisakkarit yan zincirleri ile protein çekirdeği, bağlayıcı proteine ve daha sonra uzun zincirli hyaluronik aside bağlanır ve göreli moleküler ağırlığı birkaç milyon olan olgun bir proteoglikan oluşturur.
Kemiğin inşası, diğer bağ dokularının bir araya gelmesiyle aynı prensipleri takip eder (ayrıca bkz. bölüm 335). İlk aşama, esas olarak tip I kollajenden oluşan osteoid dokunun birikmesidir (bkz. Şekil 319-1). Ayrıca, “osteoid dokunun mineralizasyonu henüz tam olarak aydınlatılamamış bir şekilde gerçekleşir; osteonektin gibi spesifik proteinler, kollajen fibrillerindeki spesifik bölgelere bağlanır ve ardından mineralizasyonu başlatarak kalsiyumu şelatlar.
Kalıtsal hastalıklar için önemi. Bağ dokularının kimyası ve biyokimyası hakkındaki bilgimiz tam değildir, ancak yine de bu dokuların kalıtsal hastalıklarının bazı klinik özelliklerini anlamamıza izin verir. Örneğin, bu hastalıkların birçoğunun neden sistemik belirtilere sahip olduğu anlaşılabilir. Tüm tip I kollajen, aynı iki yapısal gen üzerinde sentezlendiğinden, bu genlerin herhangi bir mutasyonu, tip I kollajen içeren tüm dokularda eksprese edilmelidir. Hastalığın doku veya organ özgüllüğü iki şekilde açıklanabilir. Bir mekanizma, hastalığa yalnızca bir veya iki bağ dokusunda ifade edilen bir gendeki mutasyonun neden olması olabilir. Örneğin, tip IV Ehlers-Danlos sendromu olan hastalarda tip III prokollajen genlerinde mutasyonlar vardır ve bunun tezahürleri deri, aort ve bağırsaklardaki, yani tip III kollajenden zengin dokulardaki değişikliklerle sınırlıdır. Hastalıkların doku özgüllüğünün ikinci nedeni daha belirsizdir. Kollajen moleküllerinin farklı kısımları farklı biyolojik işlevler gerçekleştirir. Yani, eğer tip I kollajenden bahsediyorsak, o zaman büyük kollajen fibrillerinin ve liflerinin bağlar ve tendonlarda birleşmesi için N-terminal propeptidlerin bölünmesi gereklidir. N-propeptitlerin eksik bölünmesi ile protein, ince fibriller oluşturur. Bu nedenle, tip I prokollajen genlerinde, N-propeptitlerin etkin bölünmesini önleyen bu tür mutasyonlara sahip hastalar, ağırlıklı olarak femur ve diğer büyük eklemlerin yerinden çıkmasından muzdarip olmalıdır. Nadiren kırılırlar çünkü kalın tip I kollajen fibrillerinin oluşumu normal kemik fonksiyonu için normal eklem bağ fonksiyonundan daha az önemli gibi görünmektedir. Aksine tip I prokollajen molekülünün diğer bölgelerinin yapısını etkileyen mutasyonları olan hastalarda kemik patolojisi baskın olabilir.
Matris kimyasına ilişkin modern veriler, aynı gen kusurlarına sahip hastalarda semptomların heterojenliğinin nedenlerini anlamayı mümkün kılar. Kollajen veya proteoglikan geninin ifadesi, bu bileşiklerin translasyon sonrası modifikasyonunda yer alan enzimlerin genlerinin koordineli ifadesine ve aynı matrisin diğer bileşenlerinin genlerinin ifadesine bağlıdır. Bu bağlamda, bu mutasyonun bir kemik veya büyük bir kan damarı gibi karmaşık bir yapının işlevsel özellikleri üzerindeki nihai etkisi, farklı bireylerin "genetik arka planındaki" farklılıklara, yani büyük bir ailenin ifadesindeki farklılıklara bağlıdır. ürünleri aynı yapıyı etkileyen diğer genlerin Hastalığın klinik belirtileri, fiziksel aktivite, travma, beslenme ve hormonal anormallikler gibi bağ dokusunu etkileyen diğer faktörlere de bağlı olmalıdır. Bu nedenle, aynı defekti olan hastalarda klinik belirtilerde değişkenlik için geniş bir temel vardır.
Moleküler kusurların tespiti. Kalıtsal bağ dokusu hastalığı olan bir hastada moleküler bir defekti tanımlamak için büyük çaba sarf edilmesi gerekir (Şekil 319-2). Bunun bir nedeni, aynı klinik semptomlara sahip olsalar bile, birbiriyle ilgisiz iki hastanın farklı moleküler kusurlara sahip olmasıdır. İkinci neden ise bağ dokusu proteinleri ve proteoglikanların çözünmesi ve saf halde elde edilmesi zor olan büyük moleküller olmasıdır. Ek olarak, hastalarda kusur, anormal, hızla parçalanan bir proteinin sentezini belirler. Bu bağlamda, dokuları analiz ederken hangi belirli gen ürününün anormal olduğunu belirlemek zordur. Üçüncü neden, matris bileşen genlerinin büyük boyutudur. Tip I prokollajen durumunda, pro-al(1)-zincir geni 18.000 baz çiftinden ve pro-a2(1)-zincir geni 38.000 baz çiftinden oluşur. Bu genlerin her biri, çoğu yapı olarak benzer olan yaklaşık 50 eksona sahiptir. Halihazırda mevcut rekombinant DNA teknolojisini kullanarak, bir veya daha fazla bazın mutasyon yerini belirlemek çok zor bir iştir. Bununla birlikte, yeni yöntemlerin bu sorunların çoğunu aşması muhtemeldir.
osteogenez kusurlu
Genel belirtiler. "Kusurlu osteogenez" terimi, kemik kırılganlığına neden olan kalıtsal anomalileri ifade eder (Şekil 319-3). ağız teşhisi
Pirinç. 319-2. Tip I prokollajen yapısındaki mutasyonların yaklaşık lokalizasyonu.
"Roma rakamları, metinde tartışılan belirli Ehlers-Danlos sendromu (EDS) veya osteogenezis imperfekta (OI) tipini gösterir. Spesifik delesyonların meydana geldiği ekzonlar, genin 3"den 5" ucuna doğru numaralandırılmıştır. Diğer delesyonlar, yaklaşık olarak kaybedilen amino asitlerin sayısı ile belirtilir, "aa 988", a1 zincirinin 988 konumundaki glisin tortusunun sistein ile değiştirildiği anlamına gelir Metinde bildirildiği gibi, pro-a21 mutasyonu, bir ekleme anlamına gelir. ek bir dizide 38 baz çiftinden oluşur ve atipik Marfan sendromu (SM) olan hastalarda bulunmuştur; pro-?2^looaas, tip II osteogenezis imperfekta'nın a-varyantında yaklaşık 100 amino asidin silinmesi anlamına gelir.
npo-al zincirinin kısalmasına yol açan pro-?^-mutasyonu; pro-(^-mutasyonu ^1po-a2 zincirinin kısalmasına yol açar; pro-a!^5-mutasyonu bir sistein kalıntısının ortaya çıkmasına neden olur; pro-a ":~ma"-mutasyonu fazlalığa yol açar pro-a-zincirlerinden birinde veya her ikisinde mannoz içeriği; pro-a2 "- zincirin N-proteinaz tarafından bölünmesini önleyen bilinmeyen bir yapısal mutasyon; pro-a21"- pro-a2'nin uzamasına yol açan bir mutasyon -chain; pro-c ^ 0 "- pro-a2 zincirinin C-terminal propeptidinin yapısını değiştiren bir mutasyon (Prockop ve Kivirikko'nun izniyle değiştirilmiş ve çoğaltılmıştır).
Pirinç. 319-3. Osteogenezis imperfekta tip III olan 21 aylık erkek çocuk. Çocuğun kollarında ve bacaklarında birden fazla kırık var. Pro-a2(1)-zincir genlerindeki 4 baz çiftinin silinmesi için homozigottur ve bu proteinlerdeki son 33 amino asidin diziliminde bir değişikliğe yol açmıştır. Bu bağlamda, pro-a2(1)-zincirleri pro-a1(I)-zincirleri ile kapanmadı ve tip I prokollajenin tek formu pro-al(I)-zincirlerinin trimerleriydi. C-terminal bölgelerinin bükülmemiş kaldığı ( osteopeni veya osteoporoza neden olan diğer kalıtsal kusurları veya çevresel faktörleri ortadan kaldırarak ve çeşitli bağ dokusu türlerinde bir mutasyonun sonuçlarını belirleyerek çoğalır. Kemiklerin artan kırılganlığına genellikle aşağıdaki gibi belirtiler eşlik eder: skleranın mavi rengi, sağırlık, diş çıkarma bozukluğu.Bu belirtiler ayrı ayrı veya birlikte belirlenebilir (Tablo 319-2). Erken çocukluk döneminde tanı koymak için skleranın mavi rengi ile skleranın mavi renginin bir kombinasyonunu belirlemek yeterlidir. kırıklar.Aynı şekilde, dişlerin karakteristik anomalileri (dentinogenezis imperfekta) ile kırıkların kombinasyonunu belirlemek yeterlidir. Bazı uzmanlar, bir hastada veya onun üyelerinde erken başlangıçlı sağırlık ile kemik kırılganlığının kombinasyonuna tanısal değer atfedilir. o zaman aile ve diğerlerinin, yalnızca dış faktörlere (fiziksel hareketsizlik veya yetersiz beslenme gibi) veya iskelet displazisi gibi diğer kalıtsal sendromlara bağlanamayan kemik kırılganlığı temelinde nasıl teşhis koyduğu. 319-3). Bazı aile üyeleri menopoz sonrasına kadar kırılmadığından, hastalığın hafif formları menopoz sonrası osteoporozdan ayırt edilemeyebilir. Osteoporozlu bazı bireyler, homozigotlarda osteogenezis imperfektaya neden olan gen kusurlarının heterozigot taşıyıcıları olabilir. Bu bağlamda, osteogenezis imperfekta içeren aynı hastalıkların spektrumuna postmenopozal osteoporozun dahil edilmesi tavsiye edilir.
Osteogenezis imperfektasını sınıflandırmak için Silence tarafından önerilen sınıflandırma kullanılır (bkz. Tablo 319-2). Tip I insidansı yaklaşık 1:30.000'dir.Mavi sklera ile birlikte otozomal dominant bir özellik olarak kalıtılan hafif ila orta dereceli bir hastalıktır. Tip II hastalık en şiddetli olanıdır. Tip III ve IV, tip I ve II arasında orta şiddettedir.
İskelet anomalileri. Tip I hastalıkta, hastanın fiziksel aktivitesini sınırlayan veya hastayı hiç rahatsız etmeyecek kadar önemsiz olan kemik kırılganlığı belirgin olabilir. Tip II'de, kemikler ve diğer bağ dokusu türleri o kadar kırılgandır ki, anne karnında, doğum sırasında veya doğumdan sonraki ilk birkaç hafta içinde ölüm meydana gelir. Tip III ve IV hastalıkta, minimum fiziksel etki ile bile meydana gelen çoklu kırıklar, büyüme geriliğine ve kemik deformitelerine yol açabilir. Çoğu hastada kırıklar özellikle çocukluk çağında ortaya çıkar; ergenlik döneminden sonra sıklığı azalır ve hamilelik sırasında ve menopoz başlangıcından sonra tekrar artar. Şiddetli kifoskolyoz solunum problemlerine neden olabilir ve akciğer enfeksiyonlarına zemin hazırlayabilir. Kemik yoğunluğu azalır, ancak belirli morfolojik anormallikler konusunda görüşler farklıdır. Genel izlenim, kırıkların normal şekilde iyileştiği yönündedir. Nispeten hafif semptomları olan bazı hastalarda, kafatasında, görünüşe göre küçük kemikleşme odakları nedeniyle birçok girinti vardır.
Tablo 319-2. Osteogenezis imperfektasının klinik belirtilere ve kalıtım şekline göre sınıflandırılması (Silence'a göre)
Not. AD - otozomal dominant; AR - otozomal resesif; C - sporadik.
Tablo 319-3. Osteogenezis imperfekta kısmi ayırıcı tanısı
Kaynak: Smith ve diğerleri, s. 126.
göz belirtileri. Sklera rengi normalden hafif maviye veya mavimsi griden parlak maviye değişir. Mavilik, gözün koroidinin içinden geçtiği skleranın kollajen liflerinin incelmesi veya şeffaflığından kaynaklanır. Bazı hastalarda başka göz semptomları da vardır. Bazı ailelerde, mavi sklera, kemik kırılganlığında herhangi bir artış olmaksızın kalıtsal olabilir.
Kusurlu dentinogenez. Sert lamina emaye nispeten normaldir, ancak dişler, anormal dentin birikimi nedeniyle kehribar, ten rengi veya yarı saydam mavimsi gri renktedir. Süt dişleri genellikle normal dişlerden daha küçüktür, kalıcı dişler ise sivri uçlu ve bir tabanı var gibi görünmektedir. Tam olarak aynı diş anomalileri, osteogenezis imperfektadan bağımsız olarak kalıtsal olabilir.
Sağırlık. Sağırlık 10 yaşından sonra veya daha sonra gelişir. Üzengi tabanı seviyesinde orta kulaktan titreşimlerin geçişinin ihlali neden olur. Histolojik inceleme, yetersiz kemikleşmeyi, normalde kemikleşen kıkırdaklı alanların kalıcılığını ve kalsiyum birikimi şeritlerini ortaya koyuyor.
İlişkili tezahürler. Birçok hasta ve birçok aile üyesi, diğer bağ dokusu türlerinde anormallikler ortaya çıkarır. Bazı durumlarda, deride ve eklemlerde Ehlers-Danlos sendromundakilerden ayırt edilemeyen değişiklikler not edilir (aşağıya bakınız). Az sayıda hastada, aort kapak yetersizliği, mitral kapak prolapsusu, mitral yetmezlik ve büyük kan damarlarının duvarlarının kırılganlığı gibi anormal kardiyovasküler fonksiyon tespit edilir. Artmış serum tiroksin seviyeleri, hipertermi ve aşırı terleme ile hipermetabolizma meydana gelebilir. Hastalığın hafif formlarında eşlik eden semptomlar ön plana çıkabilir.
kalıtım modu. Tip I hastalık, değişken ifadeli otozomal dominant bir özellik olarak kalıtılır, bu nedenle nesiller boyunca ifade edilebilir. Ölümcül bir tip II varyantında, kalıtım otozomal resesif olabilir, ancak açıklanmış bir genetik kusuru olan birkaç tip II vakasında yeni mutasyonlar mevcuttu. Kalıtım modu, tip III ve IV arasında ayrım yapmak için ana kriterdir (bkz. Tablo 319-2), ancak bazen çekinik olarak kalıtılan bir formu yeni bir otozomal dominant mutasyondan ayırt etmek çok zordur.
moleküler kusurlar. Osteogenezis imperfektadaki dokuların çoğu tip I kollajen açısından zengin olduğundan, formlarının çoğunun bu proteinin yapısal genlerindeki, translasyon sonrası işlemesini belirleyen genlerdeki veya ekspresyonunu düzenleyen genlerdeki mutasyonlarla ilişkili olduğuna inanılmaktadır. Tip I prokollajen genlerindeki mutasyonlar, şimdi, tip II osteogenezis imperfekta'nın dört varyantında açıklanmıştır. Bir varyant, pro-al (I) geninin alellerinden birinde bir silme ile karakterize edildi (Şekil 319-4). Üç ekzonun üzerine yayıldı, ancak gen transkripsiyonuna müdahale etmedi. Sonuç olarak pro-al (I) zinciri normalden 84 amino asit daha kısaydı. Bu mutasyon öldürücüydü çünkü kesik pro-al (I) zinciri normal pro-al (I) ve pro-a2(1) zincirlerine bağlanır (bakınız Şekil 319-4). Pro-al (I) zincirinin kısalması, moleküllerin üçlü sarmal şeklinde bükülmesini engelledi. Sonuç olarak, pro-kollajen moleküllerinin çoğu bükülmemiş halde kaldı ve protein intiharı veya negatif tamamlayıcılık adı verilen bir süreçte hızla bozuldu (bkz. Şekil 319-4). Tip II hastalığın ikinci ölümcül varyantında, mutasyon, normalden yaklaşık 20 amino asit daha kısa olan böyle bir pro-a2(1) zincirinin sentezine yol açtı. İkinci alel çalışmadı, bu nedenle tüm pro-a2 zincirleri kısaltıldı. Üçüncü tip II varyantında, pro-a2(1) zincir alelindeki mutasyonel bir silme, sentezlenen pro-a2 zincirini yaklaşık 100 amino asit kısalttı. Tip II'nin dördüncü varyantında, bir baz ikame edildi, bu da 1(1) zincirinde glisin yerine bir sistein kalıntısının ortaya çıkmasına ve böylece üç sarmal konformasyonunda bir kırılmaya yol açtı. protein.
Tip I prokollajen genlerindeki mutasyonlar, tip III hastalığın iki varyantında da tanımlanmıştır. Bunlardan birinde, pro-a2(1) zincirindeki son 33 amino asidin dizisini değiştiren dört baz çiftinin silinmesi belirlendi. Hasta bu kusur için homozigottu ve pro-a2(1)-zincirlerinin hiçbiri prokollajen moleküllerine dahil edilmedi. Bunun yerine, tip I prokollajen, pro-al(I) zincirlerinin bir trimerinden oluşuyordu. Bu trimer, üç sarmal konfigürasyona sahipti ancak kararsızdı. Hastanın birbirleriyle üçüncü kuzeni olan ebeveynleri, aynı mutasyon için heterozigottu ve zaten 30 yaşında osteoporozdan muzdaripti. Başka bir tip III varyantta, C-terminal propeptidindeki yapısal değişiklikler, içindeki mannoz miktarında bir artışa yol açmıştır. Tip I hastalığın bazı semptomları ve tip II hastalığın tipik semptomları olan bir hastada pro-a2(1) zincirleri yaklaşık 100 amino asit kadar kısaltılmıştır.
Bu verilere dayanarak kolajen gen mutasyonları ile ilgili bir takım genellemeler yapılabilir. Bunlardan biri, anormal bir proteinin sentezine yol açan bir mutasyonun, işlevsiz bir alelden daha zararlı olabileceği gerçeğine dayanıyor. İkincisi, polipeptit zincirlerini kısaltan mutasyonların diğerlerinden daha sık olabileceğidir. Bununla birlikte, çoğu hastada moleküler kusurlar tanımlanmamıştır. Birçoğu, tip I prokollajen kadar büyük genlerde tespit edilmesi zor olan RNA ekleme veya tek baz mutasyonlarına sahip olabilir. Bir dizi osteogenezis imperfekta varyantı, ekspresyonu kemiklerin ve diğer bağ dokusu türlerinin yapısının birleştirilmesi ve sürdürülmesi için gerekli olan diğer genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanabilir.
Teşhis. Hastalığın ana belirtilerinin yokluğunda tanı koymak zordur ve çoğu vakanın teşhis edilmemesi muhtemeldir. Bebeklik ve çocukluk döneminde kemik kırılganlığı ile ilişkili diğer patolojik durumların olasılığı dikkate alınmalıdır (bkz. Tablo 319-3). Hastaların 1/3'ünde, poliakrilamid jelde tip I prokollajenin (kültürde deri fibroblastları tarafından sentezlenen) elektroforezi, anormal bir pro-β zincirini saptayabilir. Çoğu durumda, hareketlilikteki değişiklik, translasyon sonrası değişikliği yansıtır ve mutasyonun kesin doğasının veya hastalık tipinin belirlenmesine izin vermez.
Tedavi. Etkili tedavi olasılığına ilişkin ikna edici veriler mevcut değildir. Hafif vakalarda 15-20 yaşlarında kırık sıklığı azaldıktan sonra hastalar tedaviye ihtiyaç duymayabilir, ancak hamilelik sırasında veya menopozdan sonra kırık sıklığı tekrar arttığında özel dikkat gerektirir. Daha şiddetli formlarda, çocukların kapsamlı bir fizyoterapi programına, kırıklar için cerrahi tedaviye vb. iskelet deformiteleri, mesleki eğitim ve hem hasta hem de ebeveynleri için duygusal destek. Birçok hastada zeka yeterince gelişmiştir ve belirgin deformasyonlara rağmen başarılı bir kariyer yaparlar. Bleck tarafından geliştirilen duruş bakım programının kullanılması tavsiye edilir. Birçok kırıkta, kemiklerde yalnızca minimal yer değiştirme ve yumuşak dokularda bir miktar şişme olur, bu nedenle 1-2 hafta boyunca yalnızca hafif bir traksiyon ve ardından hafif bir atel gerekir. Küçük kırıklar için fizyoterapiye erken başlanmalıdır. Uzun kemiklere yerleştirilen çelik çivi ile ekstremite deformitelerinin düzeltilmesinin tavsiye edilebilirliği konusunda görüşler çelişkilidir. Bu prosedürün gerekçesi, çocukluk çağındaki deformitelerin düzeltilmesinin yetişkin hastaların normal yürümesine izin vermesi olabilir.
Pirinç. 319-4. Tip II osteogenezis imperfektadaki bir moleküler kusurun şematik gösterimi. a: Bir gen silinmesinin şematik gösterimi. Metinde bahsedildiği gibi, insan pro-a1(1) geni 18.000 baz çifti uzunluğundadır ve yaklaşık 50 ekzon (dikey koyu çizgiler) içerir. Silme işlemi, 252 baz çift kodlama dizisi içeren üç ekzon yakaladı, b: protein intihar modeli veya negatif tamamlayıcılık. Sentezlenen kesik pro-al(1)-zincirleri, disülfid köprüleri ile sağlam npo-a(I)-zincirlerine bağlandı ve bağlandı. Bir veya iki kısaltılmış pro-al(I)-zinciri içeren prokollajen molekülleri, 37°C'de üçlü sarmal şeklinde bükülmedi ve yok edildi. Sonuç olarak, sporadik bir homozigot kusurda, işleyen prokollajen miktarı yaklaşık %75 oranında azaldı (Prockop ve Kivirikko'nun izniyle modifiye edildi ve yeniden üretildi).
Hastalığın II, III ve IV tiplerinde genetik danışmanlık, belirsiz kalıtım şekli nedeniyle zordur. X-ray ve ekografi yardımıyla, fetüste osteogenezis imperfekta teşhisi, gebeliğin 20. haftası kadar erken bir tarihte yapılabilir. Gen defektinin doğru bir şekilde aydınlatıldığı bu birkaç ailede, doğum öncesi tanı için uygun laboratuvarlarda DNA analizi yapılabilir. Tip I prokollajen genleri için kısıtlama fragman uzunluğu polimorfizmleri tanımlanmıştır ve bu yaklaşım doğum öncesi tanı için kullanılabilir. Amniyotik sıvının hücre kültürü kolajeni sentezler, ancak mutasyonları tespit etmek için bu kültürleri kullanmak gerçekçi görünmemektedir.
Ehlers-Danlos Sendromu
Genel belirtiler. "Ehlers-Danlos sendromu" adı altında, bir grup kalıtsal anomaliyi artan eklem hareketliliği ve cilt belirtileri ile birleştirirler (Şekil 319-5). Beighton bu sendromu ilk olarak beş tipe ayırmıştır (Tablo 314-4). Tip I, hem aşırı eklem hareketliliği hem de tipik kadifemsi ve aşırı gergin cilt ile hastalığın klasik şiddetli formudur. Tip II, tip I'e benzer, ancak semptomlar daha hafiftir. Tip III'te aşırı eklem hareketliliği cilt değişikliklerinden daha belirgindir. Tip IV, derinin ciddi şekilde incelmesi ve büyük kan damarlarının veya iç organların yırtılması nedeniyle sık ani ölüm ile karakterizedir. Tip V, tip II'ye benzer ancak X'e bağlı bir özellik olarak kalıtılır.
Pirinç. 319-5. Ehlers-Danlos sendromunda (EDS) cilt ve eklem değişikliklerinin şematik gösterimi.
Bir kızda (sağ üstte) her iki kalçasında da ameliyatsız çıkık olan tip IVB EDMS var [Prockop ve Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12(12):b1].
Tablo 319-4. Ehlers-Danlos sendromlu hastaların klinik belirtilere ve kalıtım şekline göre sınıflandırılması
"Alternatif isimler: tip I - malign, tip II - hafif, tip III - iyi huylu ailesel eklem gevşekliği, tip IV - çürük veya aort, tip V - X'e bağlı, tip VI - oküler, tip VII - çoklu konjenital artrokaloz, tip VIII - periodontal form, tip IX - Bozulmuş bakır metabolizması, Menkes sendromu (bazı varyantlar) ve cilt gevşekliği (bazı varyantlar) ile Ehlers-Danlos sendromu.
2 AD - otozomal dominant, AR - otozomal resesif, X - X kromozomuna bağlı.
Daha sonra, biyokimyasal anormallikler ve Beighton tarafından açıklanan tiplere karşılık gelmeyen fenotipler ile ek tipler (VI, VII ve IX) izole edildi. Bununla birlikte, bu fenotiplere sahip tüm hastalarda, sınıflandırmanın temelini oluşturan moleküler kusurlar yoktu. Tip VII, hafif eklem ve cilt değişiklikleri ile birlikte genelleştirilmiş periodontitis ile tanımlanır. Birçok hasta ve aile üyeleri, bahsedilen dokuz tip sendromdan herhangi birine sahip hastalar olarak sınıflandırılamaz.
Bağlarda ve eklemlerde değişiklikler. Eklemlerin "gevşeklik" derecesi ve hipermobilitesi, hafif ila o kadar şiddetli arasında değişebilir ki, buna kalça ve diğer eklemlerdeki kemiklerin keskin, indirgenemez çıkıkları eşlik eder. Daha az şiddetli formlarda, hastalar çıkıkları kendileri düzeltebilir veya fiziksel aktiviteyi sınırlayarak bunlardan kaçınabilir. Yaşla birlikte, bazı hastalarda semptomlar artar, ancak genel olarak eklemlerin belirgin “gevşekliği” yaşam beklentisini azaltmaz.
Deri. Derideki değişiklikler, bir miktar incelme, yumuşaklık ve kadifemsilikten aşırı uzayabilirlik ve kırılganlığa kadar değişir. Sendromun bazı tiplerine sahip hastalar morarma ile karakterizedir. Tip IV'te, deri altı damarlar ince deriden parlar; Tip I'de, en ufak bir yaralanma ile yarı saydam izler (“doku kağıdı”) görünebilir. Diğer formlarda, özellikle tip V'de, benzer, ancak daha az belirgin cilt yaralanmalarının iyileşme bozukluğu belirtileri vardır. Tip VIII sendromlu hastalarda, cilt uzayabilirden daha kırılgandır ve üzerindeki yaralar iyileşerek atrofik pigmentli yara izleri bırakır.
İlgili değişiklikler. Eklemlerdeki ve derideki değişikliklerin yanı sıra özellikle tip I sendromlu hastalarda kalbin mitral kapağı sarkabilir. Düztabanlık ve hafif veya orta derecede skolyoz sıklıkla görülür. Tekrarlayan çıkıklarla eklemlerin şiddetli "gevşekliği" erken osteoartrite yol açabilir. Tip I ve IX'da sıklıkla fıtık oluşur, tip IV'te aort ve bağırsakların spontan yırtılmaları olabilir. Tip VI'da gözlerin en ufak bir yaralanması genellikle zarlarının yırtılmasına neden olur ve kifoskolyoz solunum yetmezliğine neden olur. Bu tipte hastanın sklerası genellikle mavi renktedir. Tip IX'de eklemlerdeki ve derideki değişiklikler minimaldir. Bu tip öncelikle anormal bakır metabolizması ile tanımlanır ve eskiden cutis laxa sendromu olarak adlandırılan, X'e bağlı bir özellik olarak kalıtılan, X'e bağlı Ehlers-Danlos sendromu ve Menkes sendromunu içerir. Hastalarda sıklıkla yırtılmaya meyilli mesane divertikülü, fıtıklar ve karakteristik oksipital boynuzlar ve cilt gevşekliği dahil olmak üzere iskelet anormallikleri gelişir. Eskiden cutis laxa olarak adlandırılan varyantta, önde gelen semptom olarak hizmet eden derinin gevşekliğidir ve hastaya erken yaşlanmış yüzler görünümü verir. Sıklıkla amfizem ve pulmoner stenoz geliştirirler.
moleküler kusurlar. Sendrom tip I, II ve III'te moleküler kusurlar bilinmemektedir. Bazı hastaların cildinin elektron mikroskobu ile alışılmadık bir kolajen lif yapısı görülebilir, ancak bazen sağlıklı bir kişinin cildinde benzer fibriller tespit edilir.
Tip IV hastalığı olan hastalarda tip III kollajen sentezinde veya yapısında bir kusur olduğu görülmektedir. Bu, aort ve bağırsakların spontan perforasyonlarına, yani tip III kollajenden zengin dokulara eğilimli olmaları gerçeğiyle tutarlıdır. Tip IV'ün varyantlarından birinde, kusur, yapısal olarak anormal pro-a(III)-zincirlerinin sentezinden oluşur. Tip III prokollajen molekülüne normal pro-a(III)-zincirleri ile eşit stokiyometrik oranlarda girerler, böylece tip III prokollajen moleküllerinin çoğu bir veya daha fazla anormal pro-a(III)-zinciri içerir. Bu moleküller "intihar" ya da negatif tamamlayıcılığa maruz kalır ve bu nedenle cilt çok az tip III kolajen içerir veya hiç içermez. Tip IV'ün diğer varyantlarında, tip III prokollajenin sentezi veya salgılanması bozulur.
Ehlers-Danlos tip VI sendromu ilk olarak iki kız kardeşte, lisil hidroksilaz eksikliği nedeniyle kolajenlerinin normal miktarlardan daha az hidroksilizin içermesi temelinde tanımlandı; Aynı enzimin eksikliği diğer hastalarda da bulundu. Ancak klinik tablo tip VI sendromu olan bazı hastalarda lizil hidroksilaz eksikliği saptanmaz.
Tip VII sendromu, ilk olarak aşırı eklem hareketliliği ve çıkıkları olan hastalarda prokollajenin kolajene dönüşümündeki bir kusur olarak tanımlandı. Moleküler düzeydeki bu durum iki tür genetik bozukluktan kaynaklanmaktadır. Bunlardan birinde (tip VIIA), N-terminal peptidi tip I prokollajenden ayıran bir enzim olan prokollajen proteinaz eksikliği vardır. Hastalığın bu formu, otozomal resesif bir özellik olarak kalıtılır. İkinci form (VIIB), N-proteinazın tip I prokollajene etkisine direnç kazandıran bir dizi mutasyon ile karakterize edilir. Enzimin aktivitesi, protein substratının doğal konformasyonunu gerektirir ve değiştirilmiş bir konformasyona sahip tip I prokollajen üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Tip I prokollajenin pro-β-zincirlerindeki amino asit dizisindeki bir değişiklik, enzim faaliyet bölgesinden 90 amino asit kadar uzakta olan bir bölgede lokalize olabilir. Tip VII'nin her iki varyantında (VIIA ve VIIB), N-propeptidin molekülde tutulması, aşırı ince fibrillerin oluşumuna yol açar. Daha önce belirtildiği gibi, bu ince fibriller kemiklerin yapımında yer alabilir, ancak bağlara ve eklem torbalarına gerekli gücü sağlamaz.
Tip IX sendromlu incelenen hastaların çoğunda bakır metabolizması bozulmuştur (bkz. Bölüm 77). Serumdaki düşük bakır ve seruloplazmin seviyelerine, hücrelerdeki bakır seviyesinde belirgin bir artış eşlik eder. Bazı hastalarda moleküler kusurlar, metallotionein geninin veya bakır metabolizmasının diğer bazı yönlerinin düzenlenmesinde yer alan bir difüzyon faktörünün sentezi ile açıkça ilişkilidir.
Teşhis. Tanı hala klinik belirtilere dayanmaktadır. Bilinen bozuklukları tanımlamaya yönelik biyokimyasal çalışmalar hala çok zahmetli ve zaman alıcıdır. Tip IV hastalıkta, bir deri fibroblast kültürünün radyoaktif prolin veya glisin ile inkübasyonu ve ardından yeni sentezlenmiş proteinlerin jel elektroforezi, tip III prokollajenin sentezi veya salgılanmasının ihlalini tespit etmiş olmalıdır. Prenatal tanı için bu yaklaşım şu anda uygulanamamaktadır. Kültürlenmiş deri fibroblastlarında tip I prokollajenin salgılanması ve işleme hızının incelenmesi, araştırmacılara prokollajen N-proteinaz eksikliğini ve N-terminal propeptidin bölünmesini önleyen yapısal mutasyonları tanımlamanın kolay bir yolunu sağlar. Bu nedenle, bu yöntem, tip VII sendromunun VIIA ve VIIB varyantlarının tanısında faydalı olabilir. Bununla birlikte, muayene sırasında ve bazı hastalarda kusurlu osteogenez ile analizin olumlu sonuçları elde edilir. Ehlers-Danlos sendromu tip IX şüphesi varsa, serum ve fibroblast kültüründe bakır ve seruloplazmin düzeyi belirlenerek tanı doğrulanabilir. Tip I sendromunun karakteristik gen mutasyonlarını doğru bir şekilde tanımlamış aile üyelerini incelerken, yakında spesifik DNA analizinin kullanılmasını bekleyebiliriz. Muhtemelen, sendromun şiddetli formlarına sahip ailelerde, kısıtlama fragman uzunluğu polimorfizmini inceleme yöntemi de doğum öncesi tanı için kullanılacaktır (ayrıca bkz. Bölüm 58).
Tedavi. Spesifik bir tedavi geliştirilmemiştir. Eklem bağlarının cerrahi olarak düzeltilmesi ve güçlendirilmesi dikkatli olunmasını gerektirir. bireysel yaklaşım, çünkü bağlar genellikle dikiş tutmaz. Tüm hastalarda, özellikle tip IV şüphesi varsa, kardiyovasküler sistemin durumunu kontrol etmek gerekir. Morarma ile pıhtılaşma ve antikoagülasyon sisteminin durumu belirlenir, ancak bu çalışmaların sonuçları genellikle normdan farklı değildir.
Marfan sendromu
Genel belirtiler. Marfan sendromu, üç tip bağ dokusundaki karakteristik değişikliklerle belirlenir: iskelet, göz ve kardiyovasküler (Şekil 319-6). Sendrom, otozomal dominant bir özellik olarak kalıtılır ve vakalarının %15-30'u taze mutasyonlarda meydana gelir. Nispeten sıklıkla, tutarsız ifade nedeniyle bir "nesilden atlama" belirlenir. Ek olarak, bazı ailelerde bireysel belirtiler (tipik "marfanoid" görünüm, lenslerin çıkması ve dolaşım bozuklukları) ayrı ayrı kalıtsal olabilir. Bu bağlamda, tanı genellikle en az bir aile üyesi üç bağ dokusu sisteminden en az ikisinde karakteristik değişiklikler gösterene kadar yapılmaz.
Pirinç. 319-6. Marfan sendromlu 16 yaşında bir çocuk. Sendromun belirtileri arasında göz merceğinin çıkması, uzun ince bir yüz, uzun parmaklar (araknodaktili), uzun uzuvlar (dolikhostenomelia) ve sternum depresyonu (pectus excavatum) (J. G. Hall'un izniyle) bulunur.
İskelet anomalileri. Genellikle hastaların büyümesi akrabalarınkinden daha yüksektir, kolları ve bacakları belirgin şekilde uzar. Vücudun üst yarısının (taç-pubise) alt yarısına (kasık-ayak) oranı, tipik olarak ilgili yaş, cinsiyet ve ırk için ortalamanın iki standart sapma altındadır. El ve ayak parmakları genellikle uzun ve incedir (araknodaktili veya dolikhostenomeli), ancak bunu objektif olarak kanıtlamak zordur. Kaburgaların uzunluğundaki artış nedeniyle, göğüs genellikle deforme olur ve bir girinti ("ayakkabıcının göğsü") veya çıkıntı ("tavuk göğsü") oluşturur. Bazen göğüs açıkça simetriktir. Genellikle kifozla birlikte skolyoz vardır.
Eklemlerin hareketliliğine göre hastalar üç gruba ayrılabilir. Çoğu, birçok eklemde orta derecede hipermobiliteye sahiptir. Bazı hastalarda daha belirgindir (Ehlers-Danlos sendromunda olduğu gibi), ancak az bir kısmında eklemler serttir ve ellerde ve parmaklarda kontraktürler vardır. Bu gruptaki hastalar (kontraktürel araknodaktili) kardiyovasküler bozukluklara daha az eğilimli görünmektedir.
Kardiyovasküler sistemdeki değişiklikler. Genellikle mitral kapak sarkar, aort genişler. Genişlemesi kökte başlar ve diseksiyon anevrizması ve rüptürüne doğru ilerler. Ekokardiyografi, bu anormallikleri teşhis etmede özellikle yararlıdır.
göz belirtileri. Karakteristik bir özellik, genellikle yukarı yönde lenslerin subluksasyonudur (ektopi). Ancak, ancak bir yarık lamba incelemesi ile tespit edilebilir. Lenslerin gözün ön kamarasına yer değiştirmesi glokoma neden olabilir, ancak lensin çıkarılmasından sonra gelişme olasılığı daha yüksektir. Göz küresinin ekseninin uzunluğu normalden büyüktür, bu da miyopi ve retina dekolmanına zemin hazırlar.
İlgili değişiklikler. Omuz ve kalça derisinde çatlaklar görülebilir. Aksi takdirde değişmeden kalır. Bazı hastalarda spontan pnömotoraks gelişir. Genellikle gökyüzünün ve ayakların yüksek tonozları vardır.
Teşhis. Tanı koymanın en kolay yolu, hasta veya aile üyelerinin lenslerde subluksasyon, aort genişlemesi ve şiddetli kifoskolyoz veya göğüs deformiteleri gibi nesnel belirtilerin bulunmasıdır. Ektopik lensler ve aort anevrizması ile, dış "marfanoid" belirtiler veya aile öyküsü olmasa bile tanı sıklıkla konur. Bu sendromdan şüphelenilen tüm hastalar yarık lamba ve ekokardiyografi ile muayene edilmelidir. Homosistinüri, idrarda disülfid varlığı için negatif bir siyanür nitroprussid testi ile de ekarte edilmelidir (bkz. Tablo 319-3). Ehlers-Danlos sendromu tip I, II ve III olan hastalarda da lens ektopisi oluşabilir, ancak bunlar marfanoid bir görünüme sahip değildir ve Marfan sendromunda olmayan karakteristik cilt değişiklikleri belirlenir.
Tedavi. Diğer kalıtsal bağ dokusu hastalıklarında olduğu gibi Marfan sendromunun da spesifik bir tedavisi yoktur. Bazı uzmanlar, ciddi aort komplikasyonlarını önlemek için propranolol (Inderal) kullanılmasını önermektedir, ancak etkinliği kanıtlanmamıştır. Bazı durumlarda aort, aort ve mitral kapakların cerrahi plastik cerrahisi yapıldı.
Skolyoz ilerleyebilir, bu nedenle iskeletin mekanik olarak güçlendirilmesi ve 20°'yi aşıyorsa fizyoterapi, ilerlemeye devam ederse ve 45°'yi aşıyorsa cerrahi gereklidir. Progresif skolyozlu kızlarda menarşı indüklemek için östrojenler kullanılmıştır, ancak kesin sonuçlar elde edilmemiştir.
Lens subluksasyonu nadiren lensin çıkarılmasını gerektirir, ancak retina dekolmanı olasılığı nedeniyle hastalar yakından izlenmelidir.
Danışmanlık, anormal geni kalıtım yoluyla alma olasılığının %50 olduğunu varsayar. Hastalığın heterojenliği nedeniyle, yavrulardaki şiddeti ebeveynlerden daha fazla veya daha az olabilir. Kadınlar hamilelik sırasında yüksek kardiyovasküler hastalık riski konusunda bilgilendirilmelidir. Diffüz bağ dokusu hastalıkları
Yükleniyor...